中華五千年文明史，可以發現先民同瘟疫的鬥爭從來就沒有停止過。據史料記載，中國歷史上經常是十年一大疫，三年一小疫。雖然每次瘟疫都會奪走無數人的生命，但這並沒有給中華民族帶來毀滅性的災難，也沒有阻擋中華民族的繁衍昌盛。
第一個時代是東漢末期到三國初。實際上從東漢中期開始，傳染病疫情已經出現了發生頻率越來越高、強度越來越大的趨勢，並在東漢末年達到了疫情流行的最高峰。東漢最後三十年，有記載的全國性大瘟疫發生了12次，小規模的地方性疫情則不計其數。204-219年是最可怕的年代，在瘟疫的蹂躪之下，很多地方的人口死亡率達到50%甚至更高，強度甚至可能高於歐洲14世紀中期的黑死病。醫聖張仲景在《傷寒卒病論》中描述“餘宗族素多，向逾二百，自建安以來，猶未十年，其亡者三分之二，傷寒十居其七”。東漢末年到三國初年，是中國有文字記載的三千多年曆史上人口減少最劇烈的年代，人口從6000多萬驟減到1500萬以下，而瘟疫可能是這個苦難年代的頭號殺手，在減少人口方面的作用可能超過了戰爭和饑荒。
那麼，東漢末期的大瘟疫究竟是什麼傳染病造成的呢？目前有鼠疫、流行性出血熱、傷寒、流感等多種說法，也有人認為是一種已經消失的古代傳染病。從多數病死者的症狀來看，這是一種由哺乳動物作為病毒宿主傳播，以突發高熱和劇烈呼吸道症狀為主要特徵，並出現血斑瘀塊的傳染病。結合症狀及其高致死率的特點，推斷為鼠疫的可能性最大。當然，個人認為應該是多種傳染病混合流行，以鼠疫為主要致死病種。
第二個恐怖的大瘟疫時代，前面也已經描述過，就是明末清初。這一次的主要流行病種比較明確，是鼠疫和天花這兩種古代最可怕的殺手接踵而至，輪流肆虐於神州大地。從萬曆年間開始，傳染病疫情出現了發生頻率逐漸增加，烈度逐漸提高的趨勢，在崇禎年間達到了最高峰。
明末清初一系列令人目不暇接的大事件，背後都有瘟疫忙碌的身影。除了鼠疫直接導致了北京城的意外淪陷和李自成軍隊的迅速“腐化”之外，天花也殺死了順治皇帝、多鐸等政壇大佬，而康熙皇帝被選為接班人的主要原因，就是他已經出過天花，不用擔心被感染了。從現有記載來看，兩大殺手似乎有所“分工”。鼠疫在底層民眾和士兵中的衝擊更廣，而天花則對上層政治人物的打擊更大。明末大鼠疫的發生，說起來也是一個徹頭徹尾的悲劇，饑荒中的民眾，為了避免餓死，挖開了老鼠洞，吃掉了老鼠及其儲藏的食品，而老鼠則留下了鼠疫桿菌，作為報復人類社會的工具。
那麼，東漢末三國初、明末清初這兩個時代，為何會成為中國歷史上最恐怖的大瘟疫時代？這兩個時代與歷史上其它時代相比，有何獨特之處？這兩個時代之間又有何共同點？首先會被提到的是，這兩個時代都是著名的亂世，大災之後必有大疫，戰爭、災荒之後必定會發生疫情，這在中國古代基本已成為規律。問題在於，中國歷史上的亂世也有很多，為何就這兩個時代的疫情特別強烈，達到了古代傳染病發病強度的頂峰？
如果我們從大尺度來觀察中華文明的發展歷程，我們會發現，東漢末三國初、明末清初這兩個時代，恰恰有一個共同點，都是中華文明對外交流的範圍發生質的變化之後，所面臨的第一個亂世。自從漢武帝時期鑿空西域，漢宣帝首次在西域設立管理機構之後，中亞就已被納入中華文明的輻射範圍。不過當時西亞和地中海區域尚處於混戰狀態，絲綢之路並未真正形成。東漢中期，漢帝國的勢力再次深入中亞，此時羅馬帝國和安息帝國已分別在地中海區域和西亞建立了穩定的秩序，絲綢之路真正貫通了。對於中國來說，這意味著從孤立於東亞大陸一隅，轉變為亞歐大陸核心區經貿文化交流鏈條中的重要成員，是中華文明對外交流範圍的第一次質的變化。此後在蒙古帝國時期，由於帝國的擴張使歐亞大陸各地發生了更加緊密的交流，但影響所及的範圍並未明顯超出此前的狀況，不能算是一次質的飛躍。
第二次質的飛躍發生在明朝的後期。16世紀的地理大發現，開始將全球連結起來，西班牙人、葡萄牙人相繼建立了地跨各大洲的帝國。這個時期的中國看似內斂保守，實際上也在不自覺地捲入全球化進程之中。東南沿海的貿易規模不斷擴張，“倭寇”這種海上武裝走私集團大量湧現。澳門成為西方人在中國的第一個立足點，西方傳教士也已經大批進入中國。
世界各地交流強度和範圍的擴大，既包括人員交流、商品交流的擴大，也包括物種交流、微生物交流的擴大。各地區難以避免或傳入一些新傳染病，或者舊傳染病的新亞種（明末的瘟疫，1918年的流感大流行，看似沒有新的傳染病病種發生，但很可能出現了新的亞種）。而對於這些新傳染病或新亞種，該地區的人口尚未有機會產生出免疫力，便導致了傳染病疫情的流行高峰。東漢末三國初、明末清初的傳染病流行高峰，用這種理論來解釋最為靠譜。當然在世界範圍內更典型的例子，則是歐亞大陸各種傳染病對於美洲原住民的大屠殺了。
在人類歷史上，兩種情況下最有可能引入新的傳染病病種或亞種。一是與原本沒有交流（包括直接和間接交流）的地區和人群發生了密切的交流；二是與原本沒有接觸的動物發生了密切的接觸（主要是指馴養各種哺乳動物）。第一種情況上文已經解讀，對於第二種情況，就等下次再探討了。
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