在複發性流產的病因中，內分泌因素佔20%左右，不明原因因素佔40%左右，實際上不明原因中也有相當一部分原因為內分泌因素。中國婦產科網特邀復旦大學附屬婦產科醫院林金芳教授針對複發性流產的內分泌因素及治療對策進行解答。
專家簡介
林金芳，復旦大學附屬婦產科醫院教授、主任醫生、博士生導師。復旦大學附屬婦產科醫院生殖內分泌專科前主任，現任指導復旦大學附屬婦產科醫院臨床藥物試驗機構主任。上海市女性生殖內分泌診療中心主任，中華醫學會婦產科分會全國生殖內分泌學組副組長、全國內鏡學組委員。中華醫學雜誌編委、中華婦產科雜誌編委、中國實用婦科與產科雜誌、國際生殖健康/計劃生育雜誌編委。全國藥物評審專家主編《實用婦科內鏡學》及《婦科內鏡圖譜》兩本專著。參與《中華婦產科學》、《實用婦產科學》、《現代婦產科學》、《現代內鏡學》、《臨床藥物使用手冊》等多部專著的編寫。發表論文140餘篇，開展國家及市科委多項科研基金項目。
●課程名稱 ●
孕酮在維持妊娠中的作用
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黃體期孕酮與胚泡著床
對於子宮內膜容受性的建立，著床窗口處於排卵後的6-8天。一旦胚胎著床，在第七天胚胎組織和母體組織處於緊密和諧狀態，並面臨母體排斥的情況，母體排斥包含抗體介導、Th1細胞介導、NK細胞介導三方面，此時，孕酮將會起到促進免疫耐受的作用。
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孕酮與胚胎保護性免疫調節
孕酮能夠激活母胎界面（蛻膜Vγ1/CD56+細胞和外周血單核細胞），孕激素跟受體結合產生誘導的封閉因子PIBF，主導整個妊娠期的維護，阻斷不對稱抗體，封閉胎兒抗體；平衡Th1與Th2；抑制NK細胞活性。
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孕酮抑制子宮平滑肌興奮性
孕酮影響子宮平滑肌細胞膜通透性，下調鈣離子鉀通道，使細胞內K+下降，Na+上升，使肌纖維鬆弛；降低妊娠子宮對縮宮素敏感性時，減少子宮收縮。
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孕酮增進血流灌注
孕酮促進NO合成，擴張血管，增進血流。二氫地屈孕酮( DHD)通過增加內皮型一氧化氯合酶活性，加速酶的級聯反應，從而增強人內皮細胞中NO的合成。
複發性流產的內分泌因素
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黃體功能不全
黃體功能不全的內分泌原因主要來自各種疾病的內分泌干擾，主要干擾三個環節：
第一是在卵泡期，由於卵泡期FSH、LH基礎分泌不足，導致卵泡發育不良，黃體顆粒細胞數量減少；LH偏高顆粒細胞過早黃素化。
第二是在排卵期，由於LH排卵峰性分泌不足，因而黃體顆粒細胞黃素化不全，這往往與卵泡發育不良，卵泡分泌雌激素量不足有關。
第三是在黃體期，卵巢黃體產生孕酮不足，影響子宮內膜水平，子宮內膜分泌反應不全以及子宮內膜容受性問題。
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高泌乳素血癥
患有高泌乳素血癥將會抑制HPO軸，FSH以及LH值下降，繼而卵泡發育受損，導致黃體功能不全。
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多囊卵巢綜合徵
對於引起復發性流產的PCOS患者，自然流產發生率為25%-70%。以往認為高LH與RSA相關，但之後的研究發現兩者與RSA的關係不明確：高LH水平的RSA患者與正常LH水平的RSA總者比較，再次妊娠結局並沒有明顯差異，使用GnRHa抑制PCOS患者LH水平也無明顯受益。
3.1高LH血癥、高雄激素血癥
卵泡液中雄激素水平升高導致優勢卵泡發育停滯或退化；睪酮抑制減數分裂成熟和胚胎髮育；高雄激素降低子宮內膜容受性，影響著床，導致妊娠早期流產。
3.2胰島素抵抗
高胰島素可導致高半胱氨酸血癥，可增加血管內皮的氧化應激反應，激活血小板，促進血栓形成，引起反覆性早期自然流產。
原因之二是，高胰島素引起炎症因子增加(Th1) 及促進血漿纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1)）的表達，而PAI-1可激活誘導纖溶狀態，在母胎界面形成血栓，繼而導致反覆性早期自然流產。
原因之三是，高胰島素導致胚胎著床界面粘附分子IGFBP-1和glycodelin減少，引起子宮內膜容受性受損，導致反覆性早期自然流產。
3.3肥胖
肥胖患者會加重胰島素抵抗。同時，PAI-1是PCOS患者RSA的重要因素，OB、IR均發現血PAI-1濃度升高；PCOS血PAI-1濃度升高與0B、IR相關；肥胖型PCOS、RSA的治療應重視降體重及治療胰島素抵抗。
3.4血栓形成傾向
PCOS患者血纖維溶酶原液活抑制因子-1（PAI-1）濃度升高，PAI-1在纖維蛋白溶酶原激活及纖維蛋白溶解過程中抑制纖維溶酶合成；高PAI-1使得絨毛部位微血栓形成，是妊娠丟失的獨立危險因素。
3.5子宮內膜問題
異常子宮內膜不能對雌孕激素產生良好反應而充分蛻膜化、準備孕卵種植；PCOS患者子宮內膜下血流量下降；PCOS增生症患者子宮內膜ARS表達增高，GLUT4表達下降。
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卵巢儲備功能下降
對於卵巢儲備功能下降的患者，血FSH升高，卵泡FSH受體下調，卵泡顆粒細胞對FSH敏感性下降，導致卵泡發育不良，實際上同樣導致了黃體功能不全。
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PCOS
生活方式干預作為一線治療方案。聯合胰島素增敏劑（二甲雙胍），但僅限於超重及肥胖症患者，非肥胖患者基本不需要。另一方面，子宮內膜的準備也是需要關注的問題。甲狀腺功能低下患者應使用甲狀腺激素替代。高泌乳素血癥患者應降泌乳素的治療，一般使用溴隱亭。
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卵巢儲備功能下降
採取剩餘卵泡復甦對策，一方面，降低FSH，消除高FSH對剩餘卵泡FSH受體的降調，採用含炔雌醇的口服避孕藥，或單孕激素。第二方面，誘導剩餘卵泡FSH受體，提高剩餘卵泡對FSH的敏感性，啟動剩餘卵泡發育，應採用單純雌激素或含炔雌醇的口服避孕藥誘導卵泡雌激素受體。第三方面，採用脫氫表雄酮，推動剩餘始基卵泡的初始募集，促使出現竇狀卵泡。
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長期閉經子宮萎縮
推薦採用單純雌激素連續應用療法，用17β雌二醇或補佳樂1-2mg qd；對於子宮已恢復正常大小，子宮內膜恢復對雌激素反應的長期閉經患者，採用雌激素連續加孕激素週期序貫療法，用17β雌二醇或補佳樂1-2mg qd+孕激素。
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黃體功能不全
採取卵泡期促進卵泡發育的用藥，例如：雌激素、克羅米芬、來曲唑；卵泡成熟時肌注HCG加強LH排卵峰的作用，以此促進黃體功能；在排卵後應用HCG，繼續補充孕激素。
理想孕激素的特點
高選擇的孕激素活性、對子宮內膜的作用效能高、不引起胎兒畸形、免疫調節、對母親不良反應少、具降低流產率療效。
根據各種孕激素在雌激素的作用下內膜轉化的情況實驗數據顯示，低劑量的地屈孕酮完全可以起到轉化內膜的作用。
2009年馬來西亞的一項前瞻性對照研究（2009）Dydrogesterone in threatened miscarriage A Malaysian Experience結果顯示，地屈孕酮可顯著提高妊娠成功率。
2011年薈萃分析 (2011)Cochrane ：Progestogen for treating threatened miscarriage表明，孕酮（包括地屈孕酮）顯著降低先兆流產患者流產發生風險；新生兒先天缺陷發生率無差異。
2012年基於五項地屈孕酮治療先兆性流產的系統性綜述 ( 2012 ) A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage薈萃分析顯示，地屈孕酮顯著降低先兆流產患者流產發生率。
孕激素在複發性流產中的作用
根據2013年的Cochrane孕激素預防複發性流產研究可知，對於有複發性流產史的女性，證據顯示孕激素有益，能確切地降低流產發生率達61%，與對照組相比，孕激素不增加母體和新生兒副作用發生率。
2015年一項系統回顧研究地屈孕酮治療複發性流產（A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage)，結果顯示地屈孕酮有效降低複發性流產患者在此流產風險。
通過諸多資料的研究結果，可知複發性流產病因複雜，其內分泌因素需針對病因治療，臨床證據（A級）已表明地屈孕酮的應用可降低先兆流產及複發性流產發生率。
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