一生只需打一次的流感疫苗？利用专利信息盘点通用流感疫苗公司

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来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

原标题：一生只需打一次的流感疫苗？利用专利信息盘点通用流感疫苗公司

作者: 邹昀廷经理 世博科技顾问股份有限公司(Wispro Technology Consulting Corp)

IPRDaily导读: 今年2月上旬，美国总统川普再度宣布将删减美国国立卫生研究院（简称NIH）7%的预算，约为30亿美金，同时表示将编列2亿美金的预算挹注于通用流感疫苗（universal vaccine）的开发【1】。事实上，根据美国疾病控制与预防中心（简称CDC）数据，从2019年10月至2020年2月中，美国已有将近50万人因流感住院，其中造成高达41,000人死亡，严重程度远超过目前的新型冠状病毒疫情。然而，什么是通用流感疫苗？为何需要？目前开发通用流感疫苗的主要公司有哪些？本文利用InQuartik(孚创公司)的

为何需要通用流感疫苗？

由于流感病毒（influenza virus）的表面抗原具备高度变异性，其变异可能透过本身的高突变率，或当病毒在不同宿主间交叉感染时，和其他动物，如鸟类、猪等，的流感病毒发生基因互换。改变后的病毒对于我们的免疫系统就像是全新的病毒一样，这就是为什么今年得了流感后明年还是可能再得的原因。

目前针对季节性流感（seasonal flu）疫苗的现行方案，WHO每年会根据前一年流行的病毒株对隔年流行的病毒做预测，提出三到四种最可能的病毒样貌建议，疫苗公司再依据WHO的“猜测”制作针对这三到四种病毒的减毒病毒（attenuated virus）疫苗。由于自然界中不可控制因素太多，要精准的预测病毒几乎不可能，根据CDC统计，现行流感疫苗每年平均的有效性大约只有40-60%，其效益不甚理想。

除了季节性流感，病毒变异可能使原本不会感染人的流感病毒，如猪流感，突然获得感染人的能力，人类很可能对这样的病毒完全没有抵抗力，一但发生疫情往往难以控制，例如1918年曾发生过的西班牙流感，当时造成全球5千万至1亿人死亡（当时世界人口17亿人）。

基于上述原因，自1990年代后期许多学者及生技公司试图开发能够一次对所有的流感病毒株达到免疫效果的通用流感疫苗，经过20年来多家公司前仆后继的尝试，如今已逐渐现出曙光。我们利用专利云Patent Vault资料库分析搭配公开信息，盘点最具潜力的8个通用流感疫苗开发公司，包含BiondVax、Osivax、FluGen、Vivaldi Biosciences、Blue Water Vaccines、Emergex Vaccines、Vaccitech及Distributed Bio，以下我们针对上述公司的发展进度、技术方案及专利布局情形进行解析，带读者们深入了解这个极具潜力的通用流感疫苗产业现况。

目前各家公司开发通用流感疫苗所使用的技术方案，大略上可区分为重组蛋白次单元疫苗（recombinant subunit vaccine）、活体减毒病毒（live attenuated virus）疫苗、以及类病毒颗粒（virus-like particle，简称VLP）疫苗。

重组蛋白次单元疫苗指的是利用含有完整或部分病毒抗原的重组蛋白质，由于主要成分是纯化过的蛋白质，不带有病毒核酸，因此不具有病毒感染的风险，对人体相对安全。通用流感疫苗采用重组蛋白次单元疫苗的公司包括BiondVax、Osivax、Emergex Vaccines及Distributed Bio。

BiondVax

由于流感病毒的高变异性，要在单一个病毒的抗原上找到于不同病毒株间不容易发生变异的保守区域（conserved region），同时还要能引发够强的免疫反应，有其难度。因此，根据BiondVax的专利申请内容，其技术方案采用一种较为复杂的设计，是在病毒的HA（hemagglutinin）、NP(nucleoprotein)及M1(matrix protein 1)3种病毒抗原上定义出共9个保守区域，再从这9个保守区域中挑选多个抗原决定位（epitopes），将这些抗原决定位以多次重复的方式排列成一个长串的重组蛋白，试图借由使用多个不同病毒抗原的多个抗原决定位，使所产生的免疫效果足以涵盖各种流感病毒株。

BiondVax的M-001为目前最早进入第三期临床试验的通用流感疫苗，该试验于2018年启动，预计于今年完成收案。其最初的临床试验从2009年开始，于2008年已有相关专利申请，并持续申请至今，其专利申请态样以疫苗组合物为主。

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BiondVax通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Osivax

有别于BiondVax，Osivax的疫苗设计使用单一种的病毒抗原，并利用其关键OligoDOM技术增强疫苗的免疫反应。OligoDOM技术是以7个病毒NP(nucleoprotein)抗原聚合成奈米微粒，每一个NP抗原额外具有带正电的胜肽，可使抗原奈米微粒更容易进入树突细胞，因而达到促进CD8+ T细胞免疫反应的效果。Osivax技术方案的特别之处在于其奈米微粒设计，让OVX836虽然为重组蛋白疫苗，却和减毒病毒一样也具有能以鼻喷剂方式接种的特性。Osivax的通用流感疫苗OVX836注射剂型正在进行二期临床试验，同时还有鼻喷剂型的一期临床试验同步进行中。

Osivax为法国药厂IMAXIO于2017年spin-off的子公司。Osivax目前已公开的专利组合皆从IMAXIO继授而来，专利为2公司共同持有，其专利组合内容主要为运用其OligoDOM技术的疫苗组合物及其使用方法。

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Osivax通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Emergex Vaccines

Emergex Vaccines的通用流感疫苗目前尚未进入临床阶段。该公司的核心技术为其MHC-class I CD8+ T细胞配体文库（MHC class I CD8+ T-cell ligandome library）技术平台，掌握了各种具有刺激CD8+ T细胞特性的病毒胜肽片段。Emergex Vaccines将其应用于开发流感病毒、黄热病毒（如登革病毒、兹卡病毒）、丝状病毒（如依波拉病毒）等不同病毒属的通用疫苗。

针对通用流感病毒疫苗的专利保护，Emergex Vaccines申请了有关使用同时包含病毒CD8+ T细胞抗原决定位及病毒B细胞抗原决定位的流感疫苗。此外，其专利中亦涵盖该公司的量子尺寸奈米团簇载药技术（quantum-size nanocluster delivery system）。然而，截至本文撰写的时间，Emergex Vaccines尚无已获证专利。

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Emergex Vaccines通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Distributed Bio

有别于其他疫苗开发公司，Distributed Bio的核心能力在于其生物资讯的演算法技术，该公司将其演算能力运用在多种应用，包含通用流感疫苗、通用蛇毒血清、人源抗体文库等。其发展中的通用流感疫苗是该公司以演算法从6500种的流感病毒HA抗原的三级结构（tertiary structure）中，找到相似度高达96%的保守区域，再针对该保守区域设计成通用疫苗。根据其专利申请内容，其通用疫苗是利用来自6个以上不同病毒株的HA抗原，其中这些不同病毒株的抗原彼此具有共通的三级结构抗原决定位，并透过控制各种抗原的比例，使各别抗原的浓度不足以引发免疫反应，但其所有共通的抗原决定位加总之浓度足以引发免疫反应。该公司的通用流感疫苗计划初期成果亮眼，已获得比尔盖兹基金会100万美金的资助，目前处于临床前试验阶段。

专利布局策略上，从该公司的专利布局可发现着重于具有共通的抗原决定位的多抗原疫苗的设计概念及其抗原决定位筛选系统，有别于大部分其他疫苗开发公司专利多着重于使用疫苗的和酸或氨基酸序列，Distributed Bio甚至于专利权利要求项中未提到该公司选择的病毒抗原为何。这样的申请策略好处在于其专利保护内容涵盖较上位的概念，因此能取得较大的专利范围。然而由于其权利要求项在侵权比对时较难直观判断，可能在主张专利权时遇到困难，尤其是其抗原决定位筛选系统相关专利，在美国以外没有证据披露程序（discovery process）的地区将难以举证。因此若该公司能同时申请特定抗原序列相关专利，可使其专利保护更为全面。由于本文的分析是基于公开的专利信息，因此亦有可能该公司已有尚未公开的相关专利申请。

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Distributed Bio通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

相较于重组蛋白次单元疫苗，使用活体减毒病毒疫苗或類病毒顆粒疫苗的好处在于能够模拟流感病毒实际感染人体的方式，通常可以产生较强的免疫反应。此外，活体减毒病毒疫苗和類病毒顆粒疫苗若帶有病毒表面抗原，常能够允许以鼻喷剂方式接种疫苗，比注射接接种更为便利。通用流感疫苗采用活体减毒病毒疫苗的公司包括FluGen及Vivaldi Biosciences；採用類病毒顆粒疫苗的公司包括Vaccitech。

FluGen

FluGen所开发的活体病毒疫苗技术来自威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的Dr. Yoshihiro Kawaoka和Dr. Gabriele Neumann，其M2SR通用流感疫苗以流感病毒做为骨架，然而因为缺少完整的M2（Matrix-2）抗原，因此在一般情况下无法感染人体细胞，目前正在进行二期临床试验。

根据FluGen的专利布局，该公司除了申请有关其带有M2突变的病毒疫苗之外，亦申请了用于生产该病毒的细胞株。由于因M2SR缺少完整的M2抗原而无法感染人体细胞，FluGen利用可稳定表现流感病毒M2抗原的CHO细胞作为制造病毒的工厂，使M2SR只有在该细胞中能产生具有正常感染及复制能力。此外，其细胞株亦可大量表现ST6GAL 1基因，该基因使细胞表面产生较多的2,6-linked sialic acids，2,6-linked sialic acids为流感病毒进入细胞的关键醣分子，数量增加可让病毒感染细胞时的效率更高。

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FluGen通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Vivaldi Biosciences

Vivaldi Biosciences开发的活体病毒疫苗同样为带有基因缺陷的流感病毒，其通用流感疫苗deltaFLU带有NS1（nonstructure protein 1）基因突变。在我们的免疫系统中，干扰素（interferon）是我们用来对抗病毒感染的关键免疫刺激因子，而流感病毒的NS1即具有抑制干扰素反应的作用。NS1突变的流感病毒会使流感病毒丧失其抑制干扰素的能力，导致在感染细胞后引发更强的免疫反应。因此根据初步研究结果，Vivaldi Biosciences的deltaFLU不需要佐剂（adjuvant）的辅助即可产生足够的免疫效果。

从目前公开的专利信息无法找到Vivaldi Biosciences的相关专利申请。不过从该公司的经营团队中，我们发现该公司的其中两位创办人Dr. Peter Palese、Dr. Adolfo García-Sastre以及该公司的CSO Dr. Thomas Muster皆曾经任职于西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount. Sinai），若以此三人为发明人进行专利检索，可以找到数百件与NS1基因突变流感病毒疫苗相关的专利，其中大多仍以西奈山伊坎医学院为专利权人，Vivaldi Biosciences极有可能从西奈山伊坎医学院取得了相关专利授权。其潜在技术方案包括利用HA、NA和/或NS基因嵌合突变，使病毒株在一般情况下无法正常复制，以及具有多种病毒株HA嵌合而成的抗原，可使引发的免疫效果涵盖多种流感病毒。

同时，我们也注意到有少部分相关专利之专利权人为BlueSky Vaccines，BlueSky Vaccines主要开发以病毒为载体的癌症疫苗，从公开资讯可知BlueSky Vaccines将其病毒纯化相关专利技术授权给Vivaldi Biosciences用于开发其通用流感疫苗，而BlueSky Vaccines的CEO，即为Vivaldi Biosciences的CSO Dr. Thomas Muster。另外，有部分与NS1基因突变流感病毒生产相关的专利由 Ology Bioservices所持有，Ology Bioservices为生物制剂合同定制研发与生产制造的专门公司。透过专利分析，虽然没有公开信息，我们亦可对上述公司可能的合作关系略窥一二。

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西奈山伊坎医学院通用流感疫苗相关专利组合（申请日于2000年之后）

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

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BlueSky Vaccines通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Vaccitech

Vaccitech采用的类病毒颗粒疫苗介于活体减毒病毒和重组次单元疫苗之间，由于不具备完整流感病毒的构造与核酸，因此无法感染人体致病，但同时在结构上具有类似病毒的构造和部分抗原，能用类似病毒感染的方式进入细胞，引发免疫反应。Vaccitech的通用流感病毒VTP-100是以MVA（Modified Vaccinia Ankara）痘病毒载体，同时带有流感病毒NP及M1抗原，目前正在进行二期临床试验。

Vaccitech的VTP-100技术来自牛津大学的詹纳研究所（Jenner Institute），根据公开专利信息，目前相关专利皆由牛津大学持有，不过Vaccitech于2017年亦有申请关于使用酵母菌生产流感病毒HA抗原第一功能区块（HA1 domain）次单元作为疫苗的相关专利，因此可注意该公司未来是否发展新的通用流感疫苗技术方案。

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牛津大学詹纳研究所通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

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Vaccitech通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

Blue Water Vaccines

Blue Water Vaccines同样为技术来自牛津大学的通用疫苗开发公司，目前以该公司为专利权人无法找到相关专利，从公开信息中也无法得知有关该公司所采用的具体方案。我们根据该公司CSO Dr. Craig Thompson及技术发明人Dr. Sunetra Gupta所发明的专利中，可推测其技术方案是透过演算法找出在流感病毒HA抗原头部（head region）的至少5个保守的抗原决定位，再将上述保守的抗原决定位设计成重组蛋白次单元疫苗或类病毒颗粒疫苗。Blue Water Vaccines于2019年募得约7百万美元的种子基金，预计于今年启动第一期临床试验。

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发明人为Dr. Craig Thompson及Dr. Sunetra Gupta的通用流感疫苗相关专利组合

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

以上即我们以通用流感疫苗领域为例，利用专利信息分析搭配产业公开资讯，针对各家开发通用流感疫苗的公司进行技术方案盘点。透过专利信息分析能够帮助我们了解特定公司的技术方案、厘清技术发展历程、彼此间的竞合关系，甚至还可以进一步借由专利布局国别分析各家公司的市场布局策略。事实上，专利信息分析对于我们在做投资标的评估、产品研发、竞争者分析及寻找潜在合作对象时，皆能起到很大的作用，特别是在医药领域这样产品研发过程偏长的技术领域。如想进一步了解我们的专利信息分析方法或本文所讨论到之通用流感疫苗盘点内容，欢迎来信与我们联系。

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参考图表：通用流感疫苗主要专利权人申请国别

(数据来源: 世博科技顾问, 2020年)

注：

【1】Taylor, N.P. (11 February 2020). “Trump tries again to reduce NIH budget, spares FDA from cuts”. FierceBiotech.

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编辑：IPRdaily王颖 校对：IPRdaily纵横君

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