axicabtagene ciloleucel是一种抗CD19-CD28-CD3ζ嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法），是FDA批准的首个用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者（既往接受≥2种全身治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤）的CAR-T疗法。与目前其他疗法相比，该疗法在复发/难治性LBCL患者中疗效显著。
下图为axicabtagene ciloleucel的研究进展时间表和结构。
尽管标准疗法可以治愈约60％新诊断DLBCL患者，但是复发/难治性LBCL患者的预后结局较差。在CAR-T细胞疗法之前，对难治性LBCL患者结局进行过大规模的回顾性分析，其客观缓解率（ORR）为26％，完全缓解率（CR）为7％，中位总生存期较短，为6.3个月，这也表明之前治疗方案需要改进。
CD19抗原在多种肿瘤B细胞中表达而在健康组织细胞内表达有限，所以它是CAR-T疗法的理想靶标。但是与抗CD20单克隆抗体类似，抗CD19 CAR-T疗法也可以导致B细胞发育不良和低球蛋白血症。所以，补充免疫球蛋白可以减轻由于B细胞发育不良增加的感染风险。
ZMUA-1研究是一项重要的单臂、多中心、1/2期临床试验，其评估了axicabtagene ciloleucel在难治性LBLC患者中的疗效。基于此试验，该疗法2017年获得FDA批准。下图为axicabtagene ciloleucel处方信息和治疗流程。
下面我们将介绍药物的有效性、药物相关不良事件的研究结果、不良事件的管理、对适合采用该治疗的患者的建议。
有效性
在ZUMA-1研究中，axicabtagene ciloleucel在难治性LBCL患者中有持久的疗效。1期试验，7例DLBCL患者（ORR为71％，其中4例达到CR[57％]）。2期试验评估了2组患者：77例DLBCL患者（组1）和24例转化型滤泡性淋巴瘤或原发纵隔B细胞淋巴瘤（组2）。26例（26%）患者有原发难治性疾病史，有54例患者（53%）对≥2种全身疗法耐药。2期研究结果如下图。
不良事件及其管理
01
急性不良事件(Acute Adverse Events)
CAR-T疗法可能会发生致命性的急性不良事件（AE），主要是细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件。在ZUMA-1研究中，研究者建议进行早期AE监控和快速干预，降低发生更严重AE的可能性。下图为ZMUA-1研究中，CRS和神经系统事件的时间线。
02
迟发不良事件(Late Adverse Events)
与先前报告类似，ZUMA-1研究中迟发AE在超过12个月，甚至长达2年时发生。在ZUMA-1研究中，由于先前抗CD20单克隆抗体治疗，52％的患者有B细胞发育不良和低丙球蛋白血症，31％的患者接受了丙种球蛋白静注来降低感染的风险。Axicabtagene ciloleucel用药后，≥3级的感染并发症累积发生率为28％。JULIET和TRANSCEND试验的随访有限，但AE的情况预计也是类似的。
03
不良事件的管理
一般来讲，通过适当的治疗策略可以控制和逆转Axicabtagene ciloleucel治疗相关不良事件，尤其是CRS和神经系统事件。早期干预对于不良事件的管理是至关重要的。目前，人们普遍认为，轻度CRS和CAR-T细胞相关性脑病综合征可通过支持治疗来治疗，严重的需要IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）和/或糖皮质激素治疗。托珠单抗最近已被FDA批准用于治疗CAR-T治疗时发生的CRS。下图给出了CRS和中枢神经系统事件的管理措施。
虽然Axicabtagene ciloleucel是复发/难治性LBCL患者的重要治疗选择，但了解患者的基线情况，并据此排除不合适的患者是十分重要的。
在ZUMA-1研究中，患者的排除标准：接受过T细胞疗法；异基因干细胞移植；中枢神经系统疾病；重大心脏疾病；自身免疫病活跃期；HIV；乙型肝炎或丙型肝炎感染史；需静注抗生素的活动性感染。对治疗有反应的单纯性尿路感染和单纯性细菌性咽炎的患者并不排除。但是，除了存在活动性感染和炎症性疾病外，FDA批准的标签上没有列出上述任何条件作为禁忌症，所以临床医师必须仔细评估患者的风险。
在美国H.Lee Moffitt癌症中心药物研究所和MD安德森癌症中心，已经根据ZUMA-1研究的入组标准筛选了适合Axicabtagene ciloleucel治疗的患者，但有一些情况需要格外注意，例如血小板减少症可能由于近期化疗导致，因此即使血小板计数低于75×109/L，但在单采时血小板计数可能增加。另外，患有轻度心脏、肝肾功能不全的患者、异基因干细胞移植但无移植物抗宿主病的患者、先前采用过T细胞疗法的患者，需要经过经验丰富的医生进行仔细评估后慎重考虑。
在美国国家癌症研究所（NCI）的一项小型研究中，发现使用匹配供者生产的CAR-T细胞对先前接受过异基因干细胞移植的患者是安全的，不会增加移植物抗宿主病的风险。而且病例报告表明，中枢神经系统淋巴瘤活动期的患者可从CAR-T疗法中受益，但是，研究者并不建议中枢神经系统淋巴瘤活动期患者采用CAR-T疗法。先前存在活动性感染和炎性疾病的患者有出现严重CRS的风险。所以，在整个治疗过程中，特别是在单采、化疗和输注axicabtagene ciloleucel之前，评估患者的感染和炎症情况是非常重要的。
结语
CAR-T疗法代表了复发/难治性LBCL治疗模式转变的开始。Axicabtagene ciloleucel具有长期控制病情的能力，对于缺乏治疗选择的患者是可以考虑的选择。ZUMA-7研究正在首次复发的DLBCL患者中，评估Axicabtagene ciloleucel的疗效与目前的化学疗法的疗效对比。此外，ZUMA-6研究正在尝试采用Axicabtagene ciloleucel和免疫检查点抑制剂与抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体联合治疗来克服潜在的肿瘤耐药。希望这些研究进展可以克服耐药，改善治疗安全性，并提高CAR-T疗法的疗效。
参考文献：Frederick L. Locke, William Y. Go, Sattva S. Neelapu. Development and Use of the Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3869.
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