在黑死病之後，鼠疫在歐洲大陸沉寂了一個多世紀，到了16世紀又陸續爆發，其規模與危害程度比黑死病要弱很多。但是，到了1665年，在英國倫敦卻再次爆發了嚴重的疫情，史書上稱之為《大瘟疫》，因為直至那個時代，人們還無法確定是老鼠傳播了疾病，因此它並不叫“鼠疫”。
對這次鼠疫的記載，比較熟悉的可能是稍後的著名作家（也是《魯濱遜漂流記》的作者）丹尼爾·笛福所寫的《倫敦大瘟疫親歷記》。該書出版於1722年，按照推算，倫敦大瘟疫發生之時，笛福還是一個五歲的孩子，很難將當時的實情與體悟記憶完整。後世對於這場比較遙遠但是驚心動魄的疫病的瞭解，得益於那個時代的人文背景。那是一個人文主義張揚的時代，個人的感覺、自我的認可被推崇，因而承載個人經歷與情感的大量的日記、回憶錄以及通信集流傳於世，其中披露了不同側面的疫情場景。如17世紀作家與政治家塞繆爾·佩皮斯（皇家學會會長，他以會長名義批准了牛頓的曠世鉅著《數學原理》）、醫生與經濟學家威廉·配第、著名的醫生威廉·哈維（即血液循環發現者）等人的日記，牛頓通信集、化學家羅伯特·波義耳通信集以及作家約翰·伊夫林（皇家學會創始人之一）的通信集等。另外皇家法令、王室文告以及教區所呈樞密院的死亡統計與報告等均有傳世。籍此，後世的學術界也對1665-1666年的大瘟疫有所瞭解與研究，最出色的的要數羅德·穆特與多蘿西·穆特夫婦所著的《大瘟疫》。
《瘟疫年紀事》（也有版本譯作《倫敦大瘟疫親歷記》），丹尼爾·笛福著
循著時人的記錄與後人的研究，我們大致可以窺見那場疫病帶來的嚴重危害及其社會應對。
1665年初的倫敦與往年沒有什麼兩樣，氣候條件與生產生活一如既往。但是不幸的是在4月，一個叫盧貝卡·安德魯斯女子的死亡引發了警惕，當人們在尋找她的死因時發現，同樣的死亡症狀已在倫敦的碼頭和窮人區之一的聖吉勒斯教區出現過很多。發生瘟疫的消息瞬間傳遍了倫敦的大街小巷，很快，疫情也從碼頭和窮人區傳佈到整個倫敦。
鼠疫無藥可救，那時的人們知道染病就等於死亡，於是人人自危。隨著疫情的擴散，社會恐慌、謠言也在摧毀著這座城市，傳聞說倫敦每週死亡在三千人以上，根據當時最權威的作家、統計學家約翰·格蘭特的統計，從10月份開始，每週的死亡人數開始上升為1000人左右。作家托馬斯·維森特在《城市中上帝的可怕之聲》中曾做了這樣的描述：“秋天到來時，人們就像那落葉，被可怕的風所搖撼，他們隨風倒下去了，如落葉一樣越積越厚。商店的門關了，路上的行人消失了……幾乎每一處都是沉寂……沒有馬的嘶叫、沒有車輛的行蹤，沒有物品的供應，也沒有顧客的喧鬧聲……從來沒有如此之多的丈夫和妻子共赴黃泉，也從來沒有那麼多的父母攜帶著他們的孩子一起踏上死亡之路。”之後每週死亡人數繼續攀升，時有回落，高峰期的死亡人數已達到每週7000人左右。當時以及後來學者的研究表明，大約有8-10萬倫敦人死於這場瘟疫。
倫敦人當然沒有坐以待斃，大多數人選擇逃離倫敦，對於那些極為富有的人來說，應當是可行的，因為他們在鄉間有別墅。對於社會下層來講，出逃並非就能活命。但是不管上層還是下層，逃難之路都是困難重重。由於出逃倫敦的人可能攜帶鼠疫，使得周圍城鎮的人惶恐不安。他們對倫敦實行封鎖，關閉河道，鎖住城門，甚至在主要的路口派人把守，堅決不接納來自倫敦的難民，甚至還扔下石塊驅趕他們。一切來自倫敦的信件在閱讀之前都要放到水中漂洗和火上烘烤，“瞥一眼倫敦人戴的扁平帽或者是衣服的襯領，會令一個村子的人不寒而慄。”甚至當一個垂死的倫敦人爬進城外一所農場小屋裡奄奄一息時，當地人嚇得挖了個巨大的坑穴，將整座房屋連同病人一起埋了。有親緣關係的人，一般也不會收容自己從倫敦而來的染疫親戚，對於沒有感染疾病的倫敦親戚，他們往往也退避三舍。亨利·紐科姆的表兄從倫敦來到蘭開斯特，紐科姆打算趕走他，就對錶兄下了委婉的逐客令，後來回憶起這件事來，他是這麼說的，“這麼做我也很難過，因為他們說沒有警察的同意不能夠收留人或者是貨物……因此，那晚我讓他到客棧裡住，讓他待在那裡，告訴他一直等到我得到警察的同意為止，後來再也沒有見到他。”
不僅普通人會逃，教會人員、政府官員不少也選擇了逃跑。
除了逃離帶來的社會失序、倫理道德缺失之外，鼠疫還帶來了經濟危機。集市、郵局、皇家匯兌處都歇業了；綢布、尼龍商逃亡去了，昔日繁華的華特林大街也空空蕩蕩。最不應該的是雜貨商也跑了，生活用品供不應求，導致物價極度上漲。
面對這些，醫療界幾乎無計可施。雖然17世紀被稱為醫學革命的世紀，但那是基礎醫學理論革新的時代，臨床醫學並沒有取得突破性進展，治療的手段仍舊因循著古典時代，催吐、通便、放血等是通用的方法。這些方法當然沒有什麼效果，反過來會加快病人的死亡。更為糟糕的是，在疫病發生時，醫生們也大都逃跑，這就加劇了本已社會恐慌與混亂，也使教會醫學、民間醫學甚至巫術和魔法乘機大行其道，開始吹噓各種療法，結果大都是送病人提早上路。
既然醫學不能提供有效的防治方法，阻止鼠疫的蔓延就是最關鍵的事情，那就是隔離。王國政府與倫敦市政當局從疫情發生之時，就進行了積極的應對。首先是倫敦市長髮布了市長令，很快市政廳也發佈了防疫指令。要求感染疫病的家庭自行隔離，不得離開家門。安排檢查者調查哪家感染了疫病，由檢查者通知警察進行隔離。政府會為被隔離的家庭會安排兩名崗哨，一名值日班，一名值夜班，防止有人出逃。樞密院還責成倫敦市政當局安排人員搜查屍體，需要誠實可靠，上報數據準確。因為搜屍人直接接觸屍體，所以不得兼職其他任何公共性事務，這些搜屍人一般由社會下層的婦女擔任。對家庭裡隔離的人員會安排護理人員來照顧，並負責給患者家庭分發食物。當時沒有護士這一行業，倫敦下轄的教區一般會僱用家庭貧困的婦女來擔當此職。如果護理者負責的患者死去，護理者需要被隔離28天，在此期間不得外出，不得與任何人接觸。染疫的人死去之後，葬禮只能在夜裡舉行，死者家屬之外的任何人不得參加，如若違反，將被隔離甚至投進監獄。後來因為疫死者太多，樞密院命令集體挖坑埋葬。死者的衣物不可以被再次使用，如果有人穿戴了死者的衣物，此人需要被隔離20天。倫敦當時有五座用於隔離的醫院，能提供的床位是600個。運送患者的交通工具是馬車，由政府僱用的馬車伕運送到隔離醫院。馬車伕在結束工作之後，馬車與車伕的衣物需要晾曬5-6天。除了人員隔離之外，政府還關閉劇院、禁止集會，同時關閉港口，進行海港與內河口岸的隔離與檢疫。
除了隔離之外，在疫病期間，倫敦市政府還進行了公共衛生事務的安排。首先是清潔運動，安排清道夫清掃街道（下圖是清道夫誓詞），招募拾荒者清理垃圾運到城外。同時政府還建議捕殺各種可疑的動物，因為當時不知道老鼠傳播了疾病，在瘟疫期間，市民捕殺了4萬條狗，另外慘遭捕殺的還有貓、豬、鴿子等，當然，老鼠若被發現也會被殺掉。公共衛生方面的重要事務之一還包括編制每週死亡人數統計表，以便及時瞭解疫情的情況與規律。
清道夫誓詞
由此可見，在1665-1666年倫敦的防疫措施是比較細緻完備的，這是經歷了150多年（從1518年亨利八世時第一個王國文告開始，王國政府取代教會開始了近代國家的公共衛生行動）的經驗積累才基本定型的。
1666年9月之後（8月份還有疫死者），瘟疫停止了，從此之後，在倫敦甚至英國再也沒有發生鼠疫。有學者稱，那與9月2-5日的倫敦大火有關，有人稱那是一場陰謀的大火，可以一舉多得，既能燒燬貧民區（因為窮人是主要的染疫者，那時候瘟疫又被叫做“窮人病”），又能栽贓天主教……。最後大火燒掉了一半倫敦城，貧民區質量低劣的房子所剩無幾，藏匿在貧民區的老鼠被燒得一乾二淨。重建倫敦城使用的主要是石頭，而不是中世紀的木頭，老鼠的棲身之所沒有了，所以鼠疫再也沒有發生。但是這些觀點仍需要更多的證據作為支撐才能自圓其說。
倫敦大火對於鼠疫的消失無疑是有意義的，可能意義重大。但是倫敦人為防疫所付出的行動同樣不能抹殺。雖然鼠疫的發生有著生物學醫學的原因，但是它的蔓延確與人文、社會環境連接在一起。倫敦防疫的推行有效地控制了鼠疫的蔓延，雖然也出現了社會各界對嚴格隔離制度的不滿、部分宗教界人士的批判以及醫療資源缺乏、隔離醫院收治能力有限等問題，但是無疑，這是後來英國乃至西方國家公共衛生機制的模板：有組織的隔離制度、疫情上報制度、環境衛生整治制度以及適時的醫療救助制度等在此奠定了基礎。
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