乳腺癌是女性最常見的癌症，也是全球第二常見的癌症，是癌症相關死亡的第二大主要原因。每8名女性中就有1名在一生中可能受到影響。乳腺癌的發病率和相關死亡率都在逐年上升，因此，需要一些新的預防和治療策略來阻止全球乳腺癌發病率的上升。
在前面，我們討論了菌群與乳腺癌之間的關聯以及腸道菌群在乳腺癌轉移擴散中的作用：
人和動物的胃腸道含有一個複雜的菌群，它們與宿主黏膜上皮細胞和免疫細胞雙向深入相互作用。這些微生物有助於消化、代謝等生理活動，它們代謝膽汁酸、合成維生素B和K，而它們的抗原和代謝產物可以刺激細胞因子的產生，對抗潛在的病原體。腸道細菌的組成是高度動態的，許多內部或外部因素都可以影響腸道菌群的生長，包括年齡、種族、飲食、感染和藥物等等。腸道細菌在先天和適應性免疫系統的體內平衡的發育中也起著至關重要的作用，腸道菌群組成的改變會導致各種疾病的發生，包括肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病，類風溼性關節炎等自身免疫性疾病，過敏和哮喘等免疫相關疾病，抑鬱症、自閉症和阿爾茨海默病等神經精神疾病以及炎症性腸病、腸易激綜合症甚至癌症等其它疾病。流行病學研究表明，過度使用抗生素與結腸以外的腫瘤發病率增加之間存在著關聯，包括乳腺癌，這表明胃腸道細菌在腸道內和腸道處的腫瘤發生過程中都發揮著作用。最近的研究表明，某些細菌可能會提高一些傳統抗腫瘤藥物和免疫療法的療效。
那麼，益生菌是否可以通過調節胃腸道菌群和全身免疫系統在預防和治療乳腺癌中發揮作用呢？
益生菌和癌症
100多年前諾貝爾獎得主Elie Metchnikoff就提出了益生菌的免疫調節作用。益生菌被世界糧農組織和世界衛生組織定義為：當給予足夠的數量時，能夠對宿主的健康產生有益影響的活性微生物。益生菌中最常用的細菌菌株是乳酸菌，益生菌由於其安全性也受到了人們的廣泛關注，近年來被越來越多的人們所食用。
一些研究表明，某些益生菌菌株對包括癌症在內的不同疾病具有預防和治療能力，特別是益生菌已經被證明對結腸癌具有有益的影響。益生菌可以減少那些可能導致結腸癌症發生的有害誘變劑的吸收，減少那些表達β-葡萄糖醛酸酶將無活性的致癌物前體轉化為活性的致癌物的細菌數量。事實上，人們已經提出了多種益生菌抑制結腸癌的機制，比如增強宿主的免疫反應、改變腸道菌群的代謝活性、結合和降解致癌物、產生抗誘變的物質以及改變結腸的生理生化條件。
體外細胞研究
許多研究通過對不同乳腺癌細胞系的實驗，探討了益生菌可能的乳腺癌治療價值。在用益生菌處理細胞系後，可以通過進行細胞毒性測試和測量凋亡、增殖和炎症生物標誌物來確定益生菌對乳腺癌細胞系的影響。
體外研究可以分為兩類：第一類研究直接使用益生菌處理乳腺癌細胞系，而另一類研究調查了益生菌發酵產物對乳腺癌細胞系的影響。
在第一類研究中，細菌表現出抗乳腺癌作用的機制是通過直接誘導細胞凋亡，但也有一些例外，細菌通過代謝物產生細胞毒性，從而誘導細胞凋亡。這些研究中使用的菌株大部分是乳酸菌。益生菌抗增殖活性的強度取決於所使用的菌株。這些益生菌的抗增殖活性似乎不完全需要活菌的存在，一些熱殺死的細菌和細菌細胞質部分也具有細胞毒性。
在第二類研究中，抗增殖活性與發酵產物有關，這同時依賴於益生菌菌株和發酵環境。益生菌在發酵過程中產生的一些代謝物是引起細胞毒性效應的主要原因。
以下列舉部分益生菌體外抑制乳腺癌細胞生長的實驗結果：
- 嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌和乳酸乳球菌發酵的開菲爾發酵乳能夠誘導乳腺癌細胞凋亡，從而表現出對腫瘤細胞的細胞毒性。
- 植物乳桿菌對多種不同的乳腺癌細胞系表現出劑量和時間依賴的細胞毒性，但是對正常細胞沒有影響。
- 植物乳桿菌產生的共軛亞油酸可以通過誘導細胞凋亡來抑制乳腺癌細胞的生長。
- 雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌可以將一種叫做拉帕醇的萘醌類化合物轉化為更具細胞毒性的化合物，對乳腺癌細胞系表現出更強的細胞毒性，但是對正常細胞沒有影響。
- 副乾酪乳桿菌、保加利亞乳桿菌和釀酒酵母發酵豆乳產生的一種叫做latifolicinin A 的代謝物可以適度阻止乳腺癌細胞的增殖。
- 枯草芽孢桿菌發酵產生的表面活性肽能夠以濃度依賴的方式抑制乳腺癌細胞的生長。
- 一些熱殺死的乳酸菌和細菌細胞質組分也表現出對乳腺癌細胞生長的抑制作用。
動物模型試驗
一些動物研究也顯示了益生菌對乳腺癌的益處。益生菌主要通過其免疫調節作用在預防和治療乳腺癌中發揮作用。免疫系統就像一把雙刃劍，既可以促進腫瘤的發生發展，也可以消滅腫瘤。T細胞和B細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、抗原呈遞細胞和不同的細胞因子都參與了這一雙重作用。兩種T細胞參與對乳腺癌的保護，CD8+T細胞通過細胞介導的免疫反應幫助機體識別和清除腫瘤，而CD4+T輔助細胞可分化為Th1和Th2細胞，Th1通過產生IFN-γ等促炎症細胞因子導致炎症反應而Th2通過產生IL-4、5、10和TNF-α等細胞因子發揮抗炎症作用。Th1通過產生IFN-γ從而激活自然殺傷細胞在腫瘤消滅中發揮重要作用。
- 嗜酸乳桿菌可以通過降低IL-4，增加IFN-γ，從而增加自然殺傷細胞活性，導致免疫反應向Th1偏移，從而顯著提高乳腺癌小鼠的生存率。
- 嗜酸乳桿菌還可以通過增加IL-12和減少TGF-β來刺激遲髮型超敏反應，從而使免疫模式轉向Th1，導致腫瘤體積減小。
- 嗜酸乳桿菌還能減少荷瘤小鼠的血管生成。
- 乾酪乳桿菌發酵乳可以降低荷瘤小鼠的腫瘤生長速度、血管生成和腫瘤轉移，提高小鼠的生存率，其細胞因子譜表現為IL-6水平降低，單核細胞趨化蛋白-1水平升高。
- 瑞士乳桿菌發酵乳可以明顯減低乳腺癌小鼠的腫瘤大小和 IL-6的水平；同時，乳腺中TNF-α陽性和IFN-γ陽性細胞增加，從而增加了細胞凋亡。
- 瑞士乳桿菌發酵乳可以增加荷瘤小鼠的IgA陽性和CD4陽性細胞的數量，導致CD4/CD8比例增加；同時瑞士乳桿菌發酵乳可以顯著增加Bcl-2陽性細胞的數量，從而導致細胞凋亡增加。
- 瑞士乳桿菌發酵乳可以降低乳腺癌小鼠 β-葡萄糖醛酸酶的水平，這種酶可以將結合雌激素轉化成遊離雌激素，從而提高血液雌激素水平，增加乳腺癌風險。
- 口服羅伊氏乳桿菌可以增加乳腺癌小鼠的自然殺傷細胞活性和腫瘤特異性淋巴細胞的增殖。羅伊氏乳桿菌在飲食誘導的和遺傳易感的乳腺癌小鼠中以CD4+CD25+淋巴細胞依賴的方式通過增加細胞凋亡發揮抗腫瘤保護作用。
- 富含植物乳桿菌的硒納米顆粒可以通過提高IL-12的水平和使免疫模式向Th1偏移，增加自然殺傷細胞活性，從而減少腫瘤體積；此外，它還可以提高TNF-α和IL-2的水平。
- 植物乳桿菌可以顯著抑制7,12-二甲基苯蒽誘導的乳腺腫瘤的發生率，增加腫瘤組織中的CD4 + T細胞，降低血清TNF-α的濃度和血液CD8+ T細胞的水平，而腫瘤組織中CD8+ T細胞的數量增加。
- 口服短乳桿菌與高轉移性乳腺癌小鼠更好的疾病預後有關。
- 嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌和乳酸乳球菌發酵的開菲爾乳可以顯著抑制乳腺腫瘤細胞的生長、肺部轉移和炎症，它們通過降低腫瘤細胞分裂、促進細胞凋亡、調節免疫系統、抑制腫瘤微環境的炎症和調節腫瘤血管生成相關的蛋白和基因，發揮抗腫瘤轉移和抗腫瘤血管生成的作用。
人類試驗
益生菌在結腸癌臨床試驗中顯示了對術後併發症、治療相關毒性和改善生活質量的益處。最近，一項對45241名志願者進行了長達12年的追蹤調查研究發現，攝入大量發酵乳製品與降低結腸癌風險顯著相關。此外，益生菌還顯示出預防淺表性膀胱癌復發的能力。
體外細胞和動物模型研究為益生菌的抗乳腺癌活性提供了證據。然而，到目前為止，關於益生菌在乳腺癌患者中的應用或臨床試驗還很少。少數病例對照研究發現了食用發酵乳製品和乳腺癌風險之間的負相關關係。
- 1986年，法國的一項病例對照研究比較了1010名被確診為乳腺癌不到一年的患者和1950名等待手術的乳腺良性腫瘤者的發酵乳製品和酒精攝入量，結果表明乳腺癌發病風險降低與發酵乳製品的攝入增加顯著相關。
- 1989年，荷蘭的一項病例對照研究在25-44歲和55-64歲兩個年齡段的133名乳腺癌患者和289名健康對照中比較分析了發酵乳製品攝入量與乳腺癌發生之間的關係，結果發現在兩個年齡段中，發酵乳製品的攝入量在健康對照者中均顯著高於乳腺癌患者。同一研究也試圖尋找與低乳腺癌風險相關的飲食模式，所涉及的飲食因素包括總脂肪、纖維、發酵乳製品以及β-胡蘿蔔素、硒、多不飽和脂肪酸等具有抗氧化能力的飲食因素，研究僅僅發現了高纖維和發酵乳製品攝入與乳腺癌低風險相關。
- 2013年，日本的一項病例對照研究在306名40-55歲的一年前接受過原發性乳腺癌0期或1期手術的女性和662例年齡匹配的沒有乳腺癌的女性中觀察了益生菌的攝入對乳腺癌的影響。結果表明，從青少年期開始每日補充益生菌與早期乳腺癌的發生呈負相關。
發酵乳製品可以降低乳腺癌的風險，其可能機制包括：1）發酵乳製品中的乳酸菌對雌激素腸肝循環的影響；2）發酵乳製品中的乳酸菌會抑制β-葡萄糖醛酸酶、硝基還原酶和偶氮還原酶三種細菌酶的活性，它們將一些致癌物質前體轉化為直接致癌物；3）另一種可能的機制是通過增加自然殺傷細胞的活性，從而觸發免疫應答。
益生菌與乳腺癌化療相關副作用
除了研究益生菌對癌症的預防或治療作用外，還有一些研究評估了益生菌在減輕癌症化療副作用方面的潛力，尤其是胃腸道相關副作用。癌症化療或放療通常會引起嚴重的胃腸道功能紊亂，尤其是腹瀉。口服化療藥物可通過破壞腸道黏膜引起腹瀉。用於癌症治療的兩種常見口服藥物卡培他濱和拉帕替尼具有嚴重的胃腸道副作用。2009年，美國匹茲堡大學醫學中心報道了一例四期乳腺癌患者在接受卡培他濱和拉帕替尼化療後出現二級腹瀉，患者通過補充一種複合益生菌成功的控制了腹瀉和減輕了胃腸道不適，當患者停止補充益生菌時，症狀又出現了。
化療相關性腹瀉導致近60%的患者改變治療方式。益生菌改善化療相關腹瀉的可能機制包括：1）益生菌可以調節腸道菌群的組成，形成一個保護性的物理屏障，從而防止病原菌的附著；2）益生菌可以結合並降解致癌物質；3）益生菌通過對腸黏膜發揮營養和抗炎症作用以及產生乳酸，從而創造一個不利於病原菌生長的酸性環境。
總結
乳腺癌是女性最常見的癌症，發病率和死亡率都在逐年上升，因此迫切需要一些比目前更安全有效的新的預防和治療方法。近年來，益生菌由於其安全性和健康促進作用也受到了人們的廣泛關注，被越來越多的人們所食用。益生菌作為一種功能性食品，其抗乳腺癌的潛力也受到了越來越多的關注。體外研究表明，益生菌干預可以誘導乳腺癌細胞凋亡，抑制乳腺癌細胞增殖。在動物模型中，益生菌可以抑制腫瘤生長並減小腫瘤體積；此外，益生菌還具有免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤轉移的活性。人體研究表明，益生菌發酵乳製品的攝入可以顯著降低乳腺癌的發病率，然而，目前還缺乏關於益生菌在乳腺癌中的治療作用的研究。最後，益生菌似乎可以減輕乳腺癌化療相關的副作用，特別腹瀉。總而言之，益生菌絕對可以成為預防和治療乳腺癌的“潛力股”。當然，有必要進行更多的人體研究以確定益生菌在乳腺癌治療和預防中的地位。
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