乳腺癌是女性最常见的癌症，也是全球第二常见的癌症，是癌症相关死亡的第二大主要原因。每8名女性中就有1名在一生中可能受到影响。乳腺癌的发病率和相关死亡率都在逐年上升，因此，需要一些新的预防和治疗策略来阻止全球乳腺癌发病率的上升。
在前面，我们讨论了菌群与乳腺癌之间的关联以及肠道菌群在乳腺癌转移扩散中的作用：
人和动物的胃肠道含有一个复杂的菌群，它们与宿主黏膜上皮细胞和免疫细胞双向深入相互作用。这些微生物有助于消化、代谢等生理活动，它们代谢胆汁酸、合成维生素B和K，而它们的抗原和代谢产物可以刺激细胞因子的产生，对抗潜在的病原体。肠道细菌的组成是高度动态的，许多内部或外部因素都可以影响肠道菌群的生长，包括年龄、种族、饮食、感染和药物等等。肠道细菌在先天和适应性免疫系统的体内平衡的发育中也起着至关重要的作用，肠道菌群组成的改变会导致各种疾病的发生，包括肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，过敏和哮喘等免疫相关疾病，抑郁症、自闭症和阿尔茨海默病等神经精神疾病以及炎症性肠病、肠易激综合症甚至癌症等其它疾病。流行病学研究表明，过度使用抗生素与结肠以外的肿瘤发病率增加之间存在着关联，包括乳腺癌，这表明胃肠道细菌在肠道内和肠道处的肿瘤发生过程中都发挥着作用。最近的研究表明，某些细菌可能会提高一些传统抗肿瘤药物和免疫疗法的疗效。
那么，益生菌是否可以通过调节胃肠道菌群和全身免疫系统在预防和治疗乳腺癌中发挥作用呢？
益生菌和癌症
100多年前诺贝尔奖得主Elie Metchnikoff就提出了益生菌的免疫调节作用。益生菌被世界粮农组织和世界卫生组织定义为：当给予足够的数量时，能够对宿主的健康产生有益影响的活性微生物。益生菌中最常用的细菌菌株是乳酸菌，益生菌由于其安全性也受到了人们的广泛关注，近年来被越来越多的人们所食用。
一些研究表明，某些益生菌菌株对包括癌症在内的不同疾病具有预防和治疗能力，特别是益生菌已经被证明对结肠癌具有有益的影响。益生菌可以减少那些可能导致结肠癌症发生的有害诱变剂的吸收，减少那些表达β-葡萄糖醛酸酶将无活性的致癌物前体转化为活性的致癌物的细菌数量。事实上，人们已经提出了多种益生菌抑制结肠癌的机制，比如增强宿主的免疫反应、改变肠道菌群的代谢活性、结合和降解致癌物、产生抗诱变的物质以及改变结肠的生理生化条件。
体外细胞研究
许多研究通过对不同乳腺癌细胞系的实验，探讨了益生菌可能的乳腺癌治疗价值。在用益生菌处理细胞系后，可以通过进行细胞毒性测试和测量凋亡、增殖和炎症生物标志物来确定益生菌对乳腺癌细胞系的影响。
体外研究可以分为两类：第一类研究直接使用益生菌处理乳腺癌细胞系，而另一类研究调查了益生菌发酵产物对乳腺癌细胞系的影响。
在第一类研究中，细菌表现出抗乳腺癌作用的机制是通过直接诱导细胞凋亡，但也有一些例外，细菌通过代谢物产生细胞毒性，从而诱导细胞凋亡。这些研究中使用的菌株大部分是乳酸菌。益生菌抗增殖活性的强度取决于所使用的菌株。这些益生菌的抗增殖活性似乎不完全需要活菌的存在，一些热杀死的细菌和细菌细胞质部分也具有细胞毒性。
在第二类研究中，抗增殖活性与发酵产物有关，这同时依赖于益生菌菌株和发酵环境。益生菌在发酵过程中产生的一些代谢物是引起细胞毒性效应的主要原因。
以下列举部分益生菌体外抑制乳腺癌细胞生长的实验结果：
- 嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和乳酸乳球菌发酵的开菲尔发酵乳能够诱导乳腺癌细胞凋亡，从而表现出对肿瘤细胞的细胞毒性。
- 植物乳杆菌对多种不同的乳腺癌细胞系表现出剂量和时间依赖的细胞毒性，但是对正常细胞没有影响。
- 植物乳杆菌产生的共轭亚油酸可以通过诱导细胞凋亡来抑制乳腺癌细胞的生长。
- 双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以将一种叫做拉帕醇的萘醌类化合物转化为更具细胞毒性的化合物，对乳腺癌细胞系表现出更强的细胞毒性，但是对正常细胞没有影响。
- 副干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌和酿酒酵母发酵豆乳产生的一种叫做latifolicinin A 的代谢物可以适度阻止乳腺癌细胞的增殖。
- 枯草芽孢杆菌发酵产生的表面活性肽能够以浓度依赖的方式抑制乳腺癌细胞的生长。
- 一些热杀死的乳酸菌和细菌细胞质组分也表现出对乳腺癌细胞生长的抑制作用。
动物模型试验
一些动物研究也显示了益生菌对乳腺癌的益处。益生菌主要通过其免疫调节作用在预防和治疗乳腺癌中发挥作用。免疫系统就像一把双刃剑，既可以促进肿瘤的发生发展，也可以消灭肿瘤。T细胞和B细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞、抗原呈递细胞和不同的细胞因子都参与了这一双重作用。两种T细胞参与对乳腺癌的保护，CD8+T细胞通过细胞介导的免疫反应帮助机体识别和清除肿瘤，而CD4+T辅助细胞可分化为Th1和Th2细胞，Th1通过产生IFN-γ等促炎症细胞因子导致炎症反应而Th2通过产生IL-4、5、10和TNF-α等细胞因子发挥抗炎症作用。Th1通过产生IFN-γ从而激活自然杀伤细胞在肿瘤消灭中发挥重要作用。
- 嗜酸乳杆菌可以通过降低IL-4，增加IFN-γ，从而增加自然杀伤细胞活性，导致免疫反应向Th1偏移，从而显著提高乳腺癌小鼠的生存率。
- 嗜酸乳杆菌还可以通过增加IL-12和减少TGF-β来刺激迟发型超敏反应，从而使免疫模式转向Th1，导致肿瘤体积减小。
- 嗜酸乳杆菌还能减少荷瘤小鼠的血管生成。
- 干酪乳杆菌发酵乳可以降低荷瘤小鼠的肿瘤生长速度、血管生成和肿瘤转移，提高小鼠的生存率，其细胞因子谱表现为IL-6水平降低，单核细胞趋化蛋白-1水平升高。
- 瑞士乳杆菌发酵乳可以明显减低乳腺癌小鼠的肿瘤大小和 IL-6的水平；同时，乳腺中TNF-α阳性和IFN-γ阳性细胞增加，从而增加了细胞凋亡。
- 瑞士乳杆菌发酵乳可以增加荷瘤小鼠的IgA阳性和CD4阳性细胞的数量，导致CD4/CD8比例增加；同时瑞士乳杆菌发酵乳可以显著增加Bcl-2阳性细胞的数量，从而导致细胞凋亡增加。
- 瑞士乳杆菌发酵乳可以降低乳腺癌小鼠 β-葡萄糖醛酸酶的水平，这种酶可以将结合雌激素转化成游离雌激素，从而提高血液雌激素水平，增加乳腺癌风险。
- 口服罗伊氏乳杆菌可以增加乳腺癌小鼠的自然杀伤细胞活性和肿瘤特异性淋巴细胞的增殖。罗伊氏乳杆菌在饮食诱导的和遗传易感的乳腺癌小鼠中以CD4+CD25+淋巴细胞依赖的方式通过增加细胞凋亡发挥抗肿瘤保护作用。
- 富含植物乳杆菌的硒纳米颗粒可以通过提高IL-12的水平和使免疫模式向Th1偏移，增加自然杀伤细胞活性，从而减少肿瘤体积；此外，它还可以提高TNF-α和IL-2的水平。
- 植物乳杆菌可以显著抑制7,12-二甲基苯蒽诱导的乳腺肿瘤的发生率，增加肿瘤组织中的CD4 + T细胞，降低血清TNF-α的浓度和血液CD8+ T细胞的水平，而肿瘤组织中CD8+ T细胞的数量增加。
- 口服短乳杆菌与高转移性乳腺癌小鼠更好的疾病预后有关。
- 嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和乳酸乳球菌发酵的开菲尔乳可以显著抑制乳腺肿瘤细胞的生长、肺部转移和炎症，它们通过降低肿瘤细胞分裂、促进细胞凋亡、调节免疫系统、抑制肿瘤微环境的炎症和调节肿瘤血管生成相关的蛋白和基因，发挥抗肿瘤转移和抗肿瘤血管生成的作用。
人类试验
益生菌在结肠癌临床试验中显示了对术后并发症、治疗相关毒性和改善生活质量的益处。最近，一项对45241名志愿者进行了长达12年的追踪调查研究发现，摄入大量发酵乳制品与降低结肠癌风险显著相关。此外，益生菌还显示出预防浅表性膀胱癌复发的能力。
体外细胞和动物模型研究为益生菌的抗乳腺癌活性提供了证据。然而，到目前为止，关于益生菌在乳腺癌患者中的应用或临床试验还很少。少数病例对照研究发现了食用发酵乳制品和乳腺癌风险之间的负相关关系。
- 1986年，法国的一项病例对照研究比较了1010名被确诊为乳腺癌不到一年的患者和1950名等待手术的乳腺良性肿瘤者的发酵乳制品和酒精摄入量，结果表明乳腺癌发病风险降低与发酵乳制品的摄入增加显著相关。
- 1989年，荷兰的一项病例对照研究在25-44岁和55-64岁两个年龄段的133名乳腺癌患者和289名健康对照中比较分析了发酵乳制品摄入量与乳腺癌发生之间的关系，结果发现在两个年龄段中，发酵乳制品的摄入量在健康对照者中均显著高于乳腺癌患者。同一研究也试图寻找与低乳腺癌风险相关的饮食模式，所涉及的饮食因素包括总脂肪、纤维、发酵乳制品以及β-胡萝卜素、硒、多不饱和脂肪酸等具有抗氧化能力的饮食因素，研究仅仅发现了高纤维和发酵乳制品摄入与乳腺癌低风险相关。
- 2013年，日本的一项病例对照研究在306名40-55岁的一年前接受过原发性乳腺癌0期或1期手术的女性和662例年龄匹配的没有乳腺癌的女性中观察了益生菌的摄入对乳腺癌的影响。结果表明，从青少年期开始每日补充益生菌与早期乳腺癌的发生呈负相关。
发酵乳制品可以降低乳腺癌的风险，其可能机制包括：1）发酵乳制品中的乳酸菌对雌激素肠肝循环的影响；2）发酵乳制品中的乳酸菌会抑制β-葡萄糖醛酸酶、硝基还原酶和偶氮还原酶三种细菌酶的活性，它们将一些致癌物质前体转化为直接致癌物；3）另一种可能的机制是通过增加自然杀伤细胞的活性，从而触发免疫应答。
益生菌与乳腺癌化疗相关副作用
除了研究益生菌对癌症的预防或治疗作用外，还有一些研究评估了益生菌在减轻癌症化疗副作用方面的潜力，尤其是胃肠道相关副作用。癌症化疗或放疗通常会引起严重的胃肠道功能紊乱，尤其是腹泻。口服化疗药物可通过破坏肠道黏膜引起腹泻。用于癌症治疗的两种常见口服药物卡培他滨和拉帕替尼具有严重的胃肠道副作用。2009年，美国匹兹堡大学医学中心报道了一例四期乳腺癌患者在接受卡培他滨和拉帕替尼化疗后出现二级腹泻，患者通过补充一种复合益生菌成功的控制了腹泻和减轻了胃肠道不适，当患者停止补充益生菌时，症状又出现了。
化疗相关性腹泻导致近60%的患者改变治疗方式。益生菌改善化疗相关腹泻的可能机制包括：1）益生菌可以调节肠道菌群的组成，形成一个保护性的物理屏障，从而防止病原菌的附着；2）益生菌可以结合并降解致癌物质；3）益生菌通过对肠黏膜发挥营养和抗炎症作用以及产生乳酸，从而创造一个不利于病原菌生长的酸性环境。
总结
乳腺癌是女性最常见的癌症，发病率和死亡率都在逐年上升，因此迫切需要一些比目前更安全有效的新的预防和治疗方法。近年来，益生菌由于其安全性和健康促进作用也受到了人们的广泛关注，被越来越多的人们所食用。益生菌作为一种功能性食品，其抗乳腺癌的潜力也受到了越来越多的关注。体外研究表明，益生菌干预可以诱导乳腺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞增殖。在动物模型中，益生菌可以抑制肿瘤生长并减小肿瘤体积；此外，益生菌还具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤转移的活性。人体研究表明，益生菌发酵乳制品的摄入可以显著降低乳腺癌的发病率，然而，目前还缺乏关于益生菌在乳腺癌中的治疗作用的研究。最后，益生菌似乎可以减轻乳腺癌化疗相关的副作用，特别腹泻。总而言之，益生菌绝对可以成为预防和治疗乳腺癌的“潜力股”。当然，有必要进行更多的人体研究以确定益生菌在乳腺癌治疗和预防中的地位。
图片均来自网络
閱讀更多 菌情觀察室 的文章
