06.13 我國藥物性肝損傷流行病學研究現狀

沈弢，黃昕，王譽雅，莊輝

北京大學醫學部基礎醫學院

我國藥物性肝損傷（DILI）的誘因主要是中草藥和抗結核藥，多為特異質型肝損傷。近20年來，在我國，隨著新藥的不斷湧現，特別是非處方藥種類和規模的擴大和保健品、中草藥的普遍使用，DILI的發生也相應增多。DILI也是影響製藥公司研發新藥、藥物註冊審批及導致已上市藥品撤市或限制銷售的重要原因。

我國DILI研究概況

在美國、歐洲、日本等地，DILI是引起急性肝衰竭(ALF)的主要原因，美國11%的ALF患者是由特異質型DILI引起的。全球目前已上市的藥物中有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，其中在美國LiverTox網站（http://www.livertox.nih.gov）收錄的肝損傷相關藥物有近700種。中國HepaTox網站（http://www.hepatox.org）收錄與肝損傷相關的藥物已有400餘種，DILI約佔急性肝炎住院患者的10%，ALT升高的成人中，有10%~50%是由藥物引起的。引起肝損傷的藥物主要有以下幾類：抗生素類、解熱鎮痛劑類、抗結核藥類、神經系統疾病治療藥、消化系統疾病治療藥、麻醉藥品、代謝性疾病治療藥、激素類藥物等。特別強調的是中草藥引起的肝損傷越來越引起重視，其所佔比例近年已上升至第一位。

2015年我國第一部“藥物性肝損傷診治指南”的正式發佈（中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組. 藥物性肝損傷診治指南［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2015, 31(11): 1752-1769.），以及HepaTox網站等網絡互動平臺的建立，有助於提升醫藥專業人員和公眾對DILI的認知和重視。

2015年國家科技部“十二五”科技重大專項課題“中國大陸醫院住院患者DILI發生及治療現況的回顧性流行病學研究（簡稱DILI-R）”正式啟動，該研究對DILI在住院人群中的比例以及在普通人群中的發生率均進行了評估；對DILI的流行病學特徵，包括引起DILI的可疑藥物類型、臨床類型、組織學特徵、嚴重程度及轉歸進行了初步評價，其相應的數據正在陸續總結和發表。在此基礎上，“十三五”期間，又繼續進行了“中國大陸DILI多中心、前瞻性非干預性隊列研究（簡稱DILI-P）”，該研究仍在進行中。上述2個全國範圍的流行病學調查將有助於準確瞭解我國DILI的流行病學現況。

我國DILI發病率和構成比的評估

無論是發達國家還是發展中國家，普通人群中DILI發生率的評估確定都是比較困難的。一方面由於DILI的診斷缺乏簡單可靠的方法以及可疑藥物在很多情況下很難明確；另一方面，目前多數的全國性DILI流行病學調查還是主要以回顧性、橫斷面的大樣本抽樣調查為主，基於全國人口的前瞻性調查還主要集中在人口相對較少的發達國家，如法國和冰島分別在2002年和2013年報道了以國家全體居民為研究對象的DILI前瞻性調查，結果顯示該兩國DILI發生率分別約為13.9/10萬和19.1/10萬。而對人口基數較大的國家如中美兩國，目前數據主要來源仍為回顧性調查。

2015年啟動的“DILI-R”結果顯示，我國住院人口中DILI的構成比約為1.69‰，通過國家衛計委所公佈的全國每年住院人口總數和全國人口基數來估算，我國普通人群DILI發生率應不低於24.20/10萬。值得注意的是，回顧性調查往往會低估DILI的發生率，我國真實的DILI發生率可能要遠遠高於目前的估算值。

我國DILI的誘發藥物調查

我國DILI調查開展較早，2015年“DILI-P”開展之前均為回顧性研究，主要以調查DILI病因學為主，一系列報道受到作者所在醫院性質，如是綜合性醫院還是專科醫院，是否有結核病專科等，以及樣本量較小的侷限，因此不可避免會存在一些偏倚，但總體來說，

相比上述的小範圍的流行病學調查，“DILI-R”是我國嚴格意義上第一個全國範圍的回顧性DILI調查研究，收集了全國308家醫療機構超過25 000份DILI病例資料，其初步調查顯示，我國2012年-2014年DILI誘發的單一藥物前3名分別為中草藥（26.81%）、抗結核藥（21.99%）和抗腫瘤藥物（834%）。與前面的調查相比，中草藥排第一位。

中草藥誘發DILI

中草藥誘發的DILI，國內文獻主要側重於病例的報告和總結，主要涉及：

壯骨關節丸、黃獨、疳積散、複方青黛丸、克銀丸、小柴胡湯、望江南、蛇莓、雷公藤、何首烏、牛黃解毒片、炒白果、六神丸、麻黃、大黃、天花粉、貫仲、蓖麻子、丹參等

中草藥對肝損傷的原因主要有以下幾方面：（1）用藥時間過長，造成藥物積累；（2）用量過大，造成中毒；（3）中藥材誤用、炮製煎煮不當；（4）中藥材濫用、劣藥等人為因素；（5）中西藥不合理的聯合使用等。

人群中普遍存在中草藥無害及自然植物無毒的觀念，這是非常錯誤和有害的，需要通過加強公眾繼續教育加以糾正。例如，吡咯雙烷生物鹼存在於多種藥用或食用植物中，目前已分離出100餘種，在土三七（菊科植物菊葉千里光的全草或根）已發現超過5種吡咯烷生物鹼。雛菊茶中也富含吡咯烷生物鹼。我國中醫和藏醫常用土三七來治療跌打損傷、瘀積腫痛等疾患，但其對肝臟具有劑量依賴性直接毒性，已有較多導致肝竇阻塞綜合徵的報道，進展很快，可導致肝衰竭或後期可出現肝纖維化或肝硬化。與成分單一的處方藥物相比，中草藥組分複雜，很難確定究竟是何種或哪些成分引起的肝損傷。而且非處方藥沒有處方藥物那樣嚴格的安全評估體系，這也客觀增加了中草藥誘發DILI的風險。

抗結核藥誘發DILI

除了中草藥，我國大約20%的DILI病例被歸因於抗結核藥物，這與中國是世界上第二大結核病國家的國情相一致。據世界衛生組織估計，2015年我國有91.8萬人（67.7%的男性和32.3%的女性）患有結核病（包括結核合併HIV感染），總髮病率為67/10萬，佔2015年全球報告結核病例的8.65%。常見抗結核藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均有潛在的肝毒性，並可能在抗結核化療期間導致DILI，特別是吡嗪酰胺導致DILI的發生率明顯升高，這無疑影響了抗結核治療。另外據估計有5.7%的新結核病例是多重耐藥結核菌攜帶者，而在經治的結核病患者中，這一比例高達26%，多重耐藥性導致治療時間延長，更易加重抗結核藥物引起的DILI。值得注意的是，在以上的結核病患者中，多為男性，男女比例是2.1∶1。大多數抗結核藥引起肝損傷的確切機制目前尚不清楚。

隨著“十二五”和“十三五”重大專項課題“DILI-R”和“DILI-P”數據總結和發表，我國DILI研究將進入一個快速發展的階段，也將有助於更加精確的解讀我國DILI流行病學的現狀。

引證本文：沈弢, 黃昕, 王譽雅, 等. 我國藥物性肝損傷流行病學研究現狀［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1152-1155.

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