神外前沿訊，神經膠質瘤是一種侵襲性的原發性腦腫瘤，目前尚缺乏有效的治療方法，研究發現IDH1突變在這些腫瘤細胞中很常見，這為神經膠質瘤的治療提供了新思路。
近日， 領星神經腫瘤Round Table Meeting在京舉行（點擊打開連接），領星科學顧問委員會成員、哈佛大學附屬麻省總醫院神經腫瘤部主任Tracy Batchelor教授來京參加了本次會議，並在會議舉行之前接受了神外前沿的專訪。
Batchelor教授表示，IDH1突變型膠質瘤比IDH1野生型膠質瘤有更好的預後。利用MRI能夠在IDH1突變型膠質瘤中檢測到較高的2-HG含量，因此將其應用到臨床試驗中能夠檢測IDH1突變型抑制劑的治療效果。
以下是訪談實錄：
神外前沿：IDH1這個靶點被發現之後，為腦膠質瘤治療帶來哪些改變？
Batchelor：治療方法上並沒有改善，但是我們在做大量的臨床試驗，目的是要看這些療法最終是否能夠用於IDH1突變等位基因。
另外，現在美國已經把IDH1作為所有的神經膠質瘤的生物標記。對於神經膠質瘤，當神經外科醫生手術時，
我們一定會檢測IDH1，這很重要。《WHO中樞神經系統腫瘤分類(2016年)》首次把IDH1納入了診斷分類的生物標記物。也就是說，作為一名臨床醫生，我們需要能夠通過腫瘤的IDH1狀態信息來區分不同種類的腫瘤。我想說的是，作為一名臨床醫生，我們也會使用IDH1狀態的信息。因為那些具有IDH1突變的高級別膠質瘤明顯比那些沒有IDH1突變的，也就是IDH1野生型有更好的預後。
IDH1這個靶點被發現雖然還沒有改變我們現在的治療方法，但改變了我們的診斷方法，因為它是一個診斷標誌。
在《WHO中樞神經系統腫瘤分類(2016年)》中，IDH1被用來區分間變型星形細胞瘤。現在有兩種再生性星形細胞瘤：IDH1突變型和IDH1野生型。IDH1突變型有更好的預後，所以其治療方式就像我們通常治療III級腦膠質瘤一樣，而那些沒有IDH1突變的我們通常認為惡性程度較高。
神外前沿：IDH1/2現在出現了無創的檢測方法，比如功能磁共振，其準確性如何？
Batchelor： 這個技術實際上是光譜學的應用，通過磁共振波譜可以在IDH1突變的患者中檢測到代謝產物2-HG，而沒有IDH1突變的話是檢測不到的。如果MRI檢測到代謝產物2-HG，那麼表明有IDH1突變型神經膠質瘤。
現在我們已經把MRI光譜學應用到一些臨床試驗中，試驗結果表明，使用IDH1突變型抑制劑治療後2-HG含量下降，表明這些藥物能夠到達腫瘤，和目標部位結合併發生作用。
不過，我們還沒有看到這些藥物臨床應用成果，畢竟現在還在起步階段。MRI光譜學目前是一種研究手段。我們將其用在臨床試驗中，作為一種非侵入性成像標記來判斷藥物是否到達腫瘤並降低了2-HG的含量水平。
神外前沿：你們日常的臨床工作中，是如何檢測IDH1的？
Batchelor：我們是如何檢測IDH1的，最簡單的方法是免疫組織化學染色法，這是一個簡單的可重複測試，目前已經被廣泛使用了。然而，這種方法只能發現大約百分之九十到百分之九十五的突變，目前來說這已經很不錯了。
但即便是免疫組織化學染色結果為陰性，也並不排除另一種IDH 1突變，比如我們所說的非典型突變。也就是說問題的關鍵是，即便檢測出免疫組織化學染色是陰性的，我們也不能排除這是一個IDH1突變體的可能性。
全外顯子檢測能測出這些非典型突變以及罕見的突變如IDH2，因此如果免疫組織化學染色法結果是陰性，我們會做全外顯子檢測來進一步檢查。神外前沿：您談到過除了要抑制IDH1這一條腫瘤代謝產物通路，還要抑制另外一條後續激活的腫瘤代謝通路，目前的臨床進展和效果如何？
Batchelor：這個問題有點複雜，因為它涉及到IDH1突變對細胞新陳代謝的影響，可能有很多我們還沒了解到的，比如說這些突變是如何影響細胞新陳代謝的。但是事實再次證明，如果有突變，那麼就能檢測到高含量水平的2-HG，2-HG對細胞代謝等有一定影響。這其中涉及到NAD的生物合成通路，這是細胞中心代謝的關鍵部分。細胞需要在NAD中生存、生長、遷移、增殖，所以NAD是至關重要的。
任何細胞產生NAD都有兩種通路。在IDH1突變型細胞中，其中一個通路被2-HG抑制了。因此2-HG和突變細胞阻斷了產生NAD的途徑之一，因此細胞只能完全依賴另一條通路。另一種通路涉及到一種叫做Nampt的酶，所以這給我們提供了一個思路，
可以通過Nampt抑制劑來抑制IDH1突變細胞合成NAD的唯一通路，進而選擇性地殺死IDH1突變細胞。這種治療概念被稱為合成致死。另外一個是關於穀氨酸的合成，穀氨酸是細胞必需的氨基酸，所以如果阻斷了細胞的穀氨酸合成通路，細胞更容易死亡。同樣，在IDH1突變型細胞中，有兩種途徑產生穀氨酸，而2-HG阻斷了其中一個途徑。也就是說IDH1突變阻斷了一條通路，所有的穀氨酸只能通過另外一條通路合成，因此可以用抑制穀氨酸合成的藥物來對IDH1細胞進行致死性合成。
我認為這些都是早期的藥物， Nampt抑制劑也確實有一定毒性，但是這給抑制劑進入臨床試驗提供了機會。現在好幾家公司在做臨床試驗。IDH2抑制劑在急性骨髓性白血病（AML）的治療中有一定的應用前景，但IDH1抑制劑在早期臨床試驗中還沒有看到很好的效果，可能我們還沒找到合適的藥物。
另外，我們可能需要考慮如何檢測療效，因為這些腫瘤生長較慢，那麼這些藥物或許不會讓腫瘤縮小，但會阻止腫瘤生長。臨床試驗既有IDH1抑制劑又有IDH1突變等位基因，大多數結果仍在陸續出爐，但是現在我們並沒有看到像治療AML那樣顯著的效果。
神外前沿：針對IDH1的疫苗進治療，目前進展如何？
Batchelor：進展很有限。現在做這項研究工作的IDH1疫苗小組是在德國的海德堡大學的較高級水平的研究組，他們已經開發出了IDH1肽疫苗，並且正在人體中進行安全性測試，並測試疫苗是否有免疫激活的生物標記。他們的初步結論表明這很難。目前沒有任何信息證明它是有效的，I期研究主要關注其安全性。我所知道的信息就是以上這些。
神外前沿：針對IDH1的治療的多藥聯合方案是什麼，目前進展如何？
Batchelor：我們還沒有進行聯合治療，因為這些早期的研究重點只是IDH1抑制劑。有些早期的藥物，可能是單獨用於合成致死性的，有些是臨床前的知識。
我之前提到過IDH1突變細胞的穀氨酸合成受阻，有一些跡象表明，由於IDH1突變細胞的穀氨酸更少，因此它們的谷胱甘肽更少，修復輻射造成的氧化還原損傷的能力也更弱，對放療更敏感，
所以放療對於IDH1突變型有更好的療效。神外前沿：有觀點認為，我們對IDH1的關注還不夠，未來針對IDH1還能做哪些研究？
Batchelor：我認為我們對IDH1還是比較關注的，而且正在做大量研究。在膠質母細胞瘤（GBM）中IDH1突變發病率只有10%，但是在低級別的神經膠質瘤中這一比例較高達到了70%-80%，所以我們對於IDH1還是比較重視的。
神外前沿：在IDH1的治療中，全外顯子組檢測技術能夠發揮什麼作用？
Batchelor：正如我前面提到的，我們使用的一種策略是免疫組織化學染色法，如果是陰性，進一步做全外顯子檢測。全外顯子檢測不僅能測出IDH1的典型和非典型突變，還有可能為病人檢測其他基因突變，並且納入到特定的臨床試驗中。
受訪者簡介
Dr. Tracy Batchelor，國際頂級臨床專家，哈佛大學麻省總醫院神經腫瘤主任，連續5年的全美最佳醫生。從成為專業醫師起，他始終堅持在臨床治療一線，主要從事原發性中樞神經系統腫瘤患者的管理，癌種包括高級別膠質瘤（惡性膠質瘤、間變性星形細胞瘤、突膠質細胞瘤、間變性室管膜瘤），低級別膠質瘤（星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤）和原發性中樞神經系統淋巴瘤。迄今已積累了近三十年的豐富經驗。在長期臨床實踐中，他致力於不斷髮現和加深對腫瘤背後的發生和轉移分子機理的認識，主攻惡性膠質瘤等原發性CNS腫瘤的新型靶向療法。由Batchelor博士主導的一項血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受體絡氨酸激酶抑制劑研究，為相關臨床試驗和靶向藥物的開發提供了重要的理論依據。到目前為止，Batchelor博士已經在國際期刊上發表了超過170篇專業論文，在全球神經腫瘤領域擁有極大的影響力。
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