薩爾滸大敗之後，遼東明軍主力遭到毀滅性打擊，明朝被迫由進攻轉入防禦。但是戰固難言，守亦未易。單從地圖上看，瀋陽地處南北要衝，又是遼陽的屏障，距離敵人也最近，無疑是最危險的。戶部給事中官應震上奏，目今急務，似當以重兵屯瀋陽，防其直犯。開鐵、寬靉次之。
然而重兵不是想調就調的來的，薩爾滸之前調兵就困難重重，如今大敗之後，更加無人肯去。朝廷催發西北各鎮兵萬餘，但各鎮大都觀望拖延，如宣府總兵劉孔胤屢催不發，甚至鼓動軍士鼓譟，巡撫趙世諤始不但不加懲治，反而上表請罷援遼。兵部尚書黃嘉善無奈題稱，調兵遣將，奉嚴旨屢催，一兵未動，怠緩之罪，各鎮難辭。
重兵一時難以調集，指揮人員調整相對容易。三月十七日，以江西左佈政王在晉為都察院右副都御史，巡撫山東。廿三日，丙午，升原任御史熊廷弼為大理寺左寺丞，兼河南道監察御史，宣慰遼東。廿六日，以賀世賢加升副總兵，專管援遼。四月初一日，改赤城兵備薛國用為開原道，頂替薩爾滸戰沒的開原道臣潘宗顏。四月初七，令錦衣衛右都督李如楨以原官掛印鎮守遼東、河東地方，兼備倭總兵官，前去代替薩爾滸大戰中舉措乖張的兄長李如柏。
沒想到先是薛國用這個慫貨藉口與李如柏父子兄弟有仇，堅決不去。只好降其二級，改任兵部主事韓原善升補。接著新任總兵李如楨，又在山海關找麻煩，他自認是以原官援遼，也就是錦衣衛右都督，乃宮保之銜，不肯以武將身份參拜總督汪可受。兵部尚書黃嘉善責問其，如果你李如楨以錦衣衛官身份，那你還是個候旨待罪之臣，若謂為總兵，朝廷明旨聽經略總督節制，你憑什麼不拜？萬曆也下旨斥責，總兵謁見督臣，自有定禮，李如楨既聽經略總督節制，豈可不遵？毋得執拗取罪。這才把李如楨的氣焰壓下來。
更急迫的經略人選此時仍無定論，敗軍之將經略楊鎬、巡撫周永春、總督薊遼汪可受等人都屬於待罪理事，廷臣紛紛請以熊廷弼經略遼東。但萬曆帝似乎對老熊不甚感冒，只發表熊廷弼宣慰遼東，雖然一面以催熊廷弼赴京，一面卻仍令兵部再推薦經略人選。甚至到五月十六日熊廷弼陛見之後，仍遲遲不見任命。倒是熊廷弼自己急了，於六月五日上表，宣慰使就宣慰使吧，只望速發出關，以免誤事，仍是沒有迴音。
時間不等人，明朝方面佈置未定，八旗大軍已休整完畢，努爾哈赤一面遣部眾於撫順關外築城修寨，清河路添設柵壕，防備明軍偷襲老巢，一面親統大軍於四月初九掠鐵嶺、柴河、撫安等堡，進至鐵嶺僅十五里處，鐵嶺守軍閉門不戰，一炮不發。二十九日又深入撫順，再以偏師躝鐵嶺、撫安堡。六月十五日，努爾哈赤親率數萬騎，從靜安堡入，乘虛直薄開原。
此時的開原統御混亂不堪。總兵馬林在尚間崖之戰痛失二子、一侄，估計已是萬念俱灰，四個多月的時間，未見其採取任何舉措加強城防。敵情頻頻，卻毫無哨探，以致敵至城下，倉促應戰。而新任兵備道韓原善未到，暫由推官鄭之範代理，此人也屬無能之輩，備禦羅萬言高價買來戰馬馬東援，到其處領草豆，沒想到毛也沒有領到一根，結果馬匹只好以菊杆為食，一日而倒死249匹。把總朱夢祥到開原來領錢糧，一月不給，各軍衣物盡變，馬倒人逃。士兵只好到城外草茂之處放青餵馬，結果敵騎突至，猝不及收，馬匹盡失。
十六日晨，後金軍抵達開原南門，大軍向東展開包圍，馬林領主力出四門，佈置在城牆與城壕之間迎敵，城上僅留少數兵士。後金軍皆下馬系擋牌，置於城下，開始發起進攻，試圖拆毀城垣。東門外明軍首先不支，退回城中，但還不及閉門，金兵已經衝到城門前，雙方展開激烈爭奪。此時南面攻城之金兵，飛矢如蝗，正在城上督戰的鄭之範中箭受傷下城，同備禦何懋官領五十餘騎，出西門逃走，倉惶之際，道廳二印皆遺失。城上丁壯無人指揮四散奔逃，金軍見狀也不再拆城了，甚至連雲梯也沒架，直接攀爬入城。另三門外明軍，見城內失守，紛紛四下奔竄，然而由於夾在牆濠之間，無路可逃，大半被消滅，少部分逃入城外高粱地，也被八旗軍搜殺殆盡。主將馬林與遊擊於守志、幹華龍，參將高貞佐、遊擊葛世鳳、招兵遊擊任國志、安樂州知州張文炳等人，皆戰死亂軍之中。
開原乃關外重鎮，就是古時的黃龍府舊地，元之上都，城大而民眾物力豐饒，卻僅僅幾個小時即城被攻陷，真是易如拉朽。附近城堡都沒想到失守如此之快，鐵嶺守軍聞訊來援，快到城下才知開原已陷，慌忙回兵，遭代善追殺，死數十人而逃。而慶雲遊擊史鳳鳴當日正在市撫賞，辰時分（7~9）得到消息，隨即宣諭在市討賞夷酋莊南等五營，夷酋親領部夷共二千餘名，聞炮俱出市，至亮子河西，聞得開原已陷，只好停止不前。葉赫聞報也發兵2千來援，兵未到城已失。賀世賢的人馬走到懿路，李如楨的人馬只走到蒲河，得知開原已失，便紛紛回兵。
克城後，努爾哈赤登開原城南門樓就坐，大軍於城內大肆屠戮搶掠，俘獲之人口，財物、金、銀、牛、馬、驢、騾，收之不盡，軍馬馱之不完，乃以所獲之驢騾馬匹馱運，以牛車裝載，仍有所餘。其於開原駐營三日，辦理俘獲，再未見明軍出邊，遂盡焚城內廬舍、衙署、樓臺，毀開原城而回。開原士民男婦，不下十萬餘口，生逃者僅約千餘人。遼撫周永春與楊鎬商量，欲將牛車數十輛，載死屍於城外埋之，沿邊各堡居民，逃避一空，無敢去者。
消息傳到京師，萬曆皇帝不猶豫了，立馬任命熊廷弼為兵部右侍郎兼都察院右僉都御史，經略遼東，並從兵部尚書黃嘉善之請，賜熊尚方劍，命其即日就道。然如將領、兵馬、器械等項，俱系空文搪塞，無一落寔，事急只遣熊廷弼臣一人出關，縱有天大的本事能有什麼用。
果然，七月二十五日，努爾哈赤南下再攻鐵嶺城，孤城立下。實際上鐵嶺早就亡於李如柏回京之日了，早先遼民都以為李家就是鐵嶺人，必定死保鐵嶺。可等到李如柏撤職回京，其弟侄子男、同族姻黨，如梃、如榛、如梓等176名，皆與如柏同行，連李如柏手下兵卒有房屋、田產的，也變賣拋棄一空，人心頓時就涼了。楊鎬眼見鐵嶺空虛，料李如楨必不能守，擔心再有差池，瀋陽當不攻自潰，遼陽更難保守。於是移鐵嶺人戶、兵將退守瀋陽，他以為認為賊所覬覦的，不過財物婦女，如此無利可圖，必不攻，鐵嶺也可保全。於是調賀世賢劄虎皮驛，李如楨回瀋陽，鐵嶺實際已棄。聞訊人民四散竄驚，城外小堡戍兵見敵即走，僅一半入城，其餘皆四散逃走。
即便如此，城內守城明軍表現的仍很頑強，城中參將丁碧開門迎敵，戰沒。八旗兵樹雲梯、拆城垛，執盾猛攻城北，守軍奮力抵抗，連放槍炮，射箭投石，金兵突入城中，千總盧孔時手持鐵棍，殺十數賊，與遊擊吳貢卿、喻成名、史鳳鳴、李克泰等皆陣亡。城陷後，鐵嶺城內剩餘，及開原、各屯逃難來的人口二萬餘，被屠戮一空。努爾哈赤駐於城東南山上，眾軍於城上各設營帳，待城內外搜殺殆盡，俘獲收聚完畢，努爾哈赤才入城，駐於道員之大衙門內。
第二天早晨，後金廝役出城放馬，突遭襲擊。原來齋賽、巴克、巴雅爾圖等喀爾喀蒙古貝勒，率各部聯軍萬餘人乘夜而至，伏於城外高粱地內，於黎明發動突然襲擊。可此時的八旗真真是勁旅，聞警立即反擊，反而大敗蒙軍，當陣生擒喀爾喀部齋賽及其二個兒子，扎魯特部圖巴克、色本兄弟、科爾沁部明安貝勒之子桑噶爾寨等貝勒六名，齋賽之親信大臣岱噶爾、塔布囊等十餘人。
據《滿文老檔》記載，擊敗蒙古軍後，後金軍正在還城，突見明兵分三路而來,於是出城迎戰，明兵未敢近前，即行撤退。這些部隊應該是李如楨、賀世賢的人馬，他倆都報稱援救鐵嶺，但都未及救援而退。實際他們可並不是就此撤退，摟草打兔子，世賢同卜向續等，對敗退的蒙古軍發起進攻，“賢奮勇，頗有斬級。”李如楨更有辦法，割取後金殺死的蒙軍首級160餘顆報功。事後賀世賢報稱所斬為“奴所借西虜兵”，李如楨稱“宰賽與奴酋爭鐵嶺財物人口相仇殺”，而此前慶雲遊擊史鳳鳴明明報稱，正在互市的夷酋莊南等五營，是欲救開原不及，至亮子河西止，到了塘報就成了“東賊攻開原，而西虜五營即率三千騎搶慶雲”，吏部尚書趙煥等題，“奴自攻沒開原以來，……脅朝鮮紏西虜，使之乘隙擾邊”。上上下下對蒙古各部都是蔑視加防範的態度。實際從後來的史料來看，明蒙雖時有摩擦，但當時的蒙古各部明顯是傾向於明朝的，而明地方官員信口開河，朝堂之上不明就裡，最終導致雙方隔閡越來越深，最終把加法做成了減法。
八月二日，熊廷弼馳入遼陽受代，立斬臨陣逃脫的遊擊劉遇節，坐營王捷，鐵嶺參將王文鼎。這裡面王文鼎是個倒黴催的，他才剛至鐵嶺上任一天，也因此被正法。十三日，敗軍失律的前任經略楊鎬，被錦衣衛扭解赴京究問。
開鐵失陷，葉赫已成砧上之肉，十九日，努爾哈赤發兵攻取葉赫，葉赫西城城主錦泰希舉火自焚，未死，後被縊死。東城城主布楊古、布爾杭古兄弟投降，不過布揚古見到努爾哈赤仍十分硬氣，也被絞殺。葉赫部與愛新覺羅家族的關係十分複雜，我們就以這個錦泰希為基點（《清史稿》稱金臺石，《明實錄》稱金臺失），他的妹妹孟古嫁給了努爾哈赤，生子皇太極；還有個妹妹也嫁給努爾哈赤，《清史稿》稱其那拉氏；他有個女兒許給了努爾哈赤的兒子代善；他的孫女蘇泰先嫁給了林丹汗，林丹汗敗亡後，改嫁努爾哈赤的侄子濟爾哈朗；他姑媽溫姐的孫子吳爾古岱又娶了努爾哈赤的女兒，孫女也嫁給了代善。
東城城主布楊古（《明實錄》稱白羊骨）、布爾杭古兄弟是錦泰希的表侄，布楊古有個妹妹是女真第一美女東哥，就是努爾哈赤七大恨裡的求之不得的葉赫老女。這哥倆似乎與代善關係密切，《滿文老檔》裡代善稱這哥倆一個是姐丈，一為妹夫，這個布爾杭古後來被稱為額駙，似乎是娶了代善的妹妹，可代善只有一個親妹妹，嫁給了努爾哈赤的部將何和禮，而代善又稱他倆的母親為岳母，《清史稿 · 金臺石》裡則記為外姑。這三段關係沒查出來，不知道哪位朋友給介紹一下。
至此為止，努爾哈赤徹底統一了女真各部。而遼瀋已是門戶洞開，熊廷弼獨坐空城，似乎大勢已去。
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