编者按：“衰老”似乎是人类的魔咒，人类一直试图获取“抗衰老"的钥匙，这篇文章分享给大家，让大家对抗衰老有更多认识。

长生不老，是个美梦？

追求长生不老从古至今都是人类孜孜不倦追求的终极目标。

前有秦始皇东海瀛洲寻仙，后有历代帝王痴信方士，炼丹服药...

当然，历史已经向我们证明了，这些先人们咔咔咔的一顿操作，并没有任何卵用...几千年后统统都变成了旅游景点。

生老病死是我们无法阻挡的事实，面对这悲欢离合的现实我们也要保持平常心态。

如何认识衰老？

我们每个人都终将面临衰老，但对衰老的真正内涵却知之甚少。一个个体的寿命时长（多少岁？）很好判断，但其衰老程度（有多老？）却难以衡量。

“每个人的衰老过程都会有这样那样的表现形式，彼此相似又各有不同，研究起来极为复杂。”

通常一些比较有代表性的衰老表现包括：毛细血管减少，体重流失，皮肤质量下降，以及一些神经退行性疾病、代谢疾病的并发……

但这些指标不仅个体差异大、难以量化，而且研究耗时漫长。能否找到一些可以代表衰老程度的标志物，便于人们对衰老的研究呢？

“近年来在科学界逐渐得到认可的DNA甲基化时钟(DNA methylation clock)和衰弱指数(frailty index)是我们比较看好的衰老程度衡量指标，个体越衰老，这两者的数值越高。”

每个人，都将老去

要理解衰老，除了个体差异性，更关键的一点在于理解衰老的全身性。

所有衰老相关疾病的共性就是随着年龄增加，发病率升高。就像洪流到来，靠大坝阻拦，一旦某处决堤，所有其他的身体机能都会开始受到影响。即使治好其中一项，最终也会被其他各种并发症拖垮，这就是衰老的短板效应。

但是反过来想，如果我们可以预防这个全身衰老的过程，也就可以间接延缓多种疾病的发生。

节食延寿

二十世纪三十年代，美国康奈尔大学生物学家Clive McCay首先发现，在不造成营养不良的情况下限制实验小鼠的卡路里摄入（对，就是节食），能使它们的寿命显著延长——30%的卡路里限制(Calorie Restriction, CR)直接增加了50%的平均寿命和极限寿命，换算成人类寿命的话，意味着平均多活40岁。

节食竟可以延缓衰老，如此简单的方法，听上去似乎一时很难令人信服。卡路里限制和寿命的关系也一度被埋没在一片质疑声中。

少吃点！可以长寿！

争议的一个核心在于，类似的增加寿命的方法是不是在高等哺乳动物中也一样存在。这种卡路里限制的积极影响，对人类是否也同样适用。

想要证明这个问题，就要用灵长类动物进行试验，而灵长类动物的生命周期相比啮齿类的小鼠要长得多，从实验材料到变量控制，难度也都要大得多。

但这些困难并没有阻挡人们探索的步伐。经过几代科学家的不懈坚持，威斯康辛大学的Ricki J. Colman等人终于在2009年首次报道了卡路里限制对延缓恒河猴死亡和心血管等疾病发病的效果。这项研究已经默默进行了二十多年，终于发表在Science上。

研究结果证实了之前的理论：在节食（CR）组，本应步入老年的猴子，依然神采奕奕，步伐稳健，显著超越同龄的没有饮食限制的对照组。

老态龙钟的对照组（左）和精神矍铄的CR组（右)，猴子年龄为27.6岁

今年一项对人类的研究也表明，减少15%能量摄入并坚持2年的人群，体内与癌症、糖尿病发病率正相关的氧化应激水平较常人更低。虽然这些工作没有完全终结关于节食增寿的争论，但毫无疑问支持了这个简单的猜想，鼓舞更多研究者投身该领域。

“七分饱延年益寿固然好，但不是每个人都能抵挡住美食的诱惑。”所以，近二三十年来，科学家们开始研究在卡路里限制中发挥作用的基因通路。“理解这些通路，并进一步寻找特异性的靶向药物，就有希望能在不减少饮食的情况下，模拟卡路里限制的效果延长寿命。这方面科学研究有了很大的进展。”

找寻内在机制

我们采访了Yuancheng Lu博士，他所在的David Sinclair实验室，正在从事抗衰相关前沿研究，就在今年三月，Sinclair实验室在Cell上发表了给年老动物服用NAD前体逆转血管衰老，显著提高耐力的文章。

“我们实验室长期以来在研究一种与克服机体老化相关的蛋白家族——去乙酰化酶（Sirtuins），并发现该家族成员之一——SIRT1基因很可能是节食延寿过程的重要因子。因为当这个基因被敲除后，节食就无法再延长寿命，但如果在小鼠大脑中过表达SIRT1，则能够延长小鼠的寿命”

David Sinclair实验室于2003年发现了红葡萄皮中含量丰富的白藜芦醇（resveratrol）能够激活SIRT1 。对接受高脂饮食的小鼠喂食白藜芦醇及其功能类似物(SRT1720)，能显著延长它们的寿命10%到40%的寿命。临床研究表明，白藜芦醇也能显著改善糖尿病患者的病理指标。

遗憾的是，对于接受正常饮食的小鼠，虽然也能延长8%到22%的平均寿命，但还达不到卡路里限制那样显著的效果。

“近年来我们不断积累的数据都指向一种解释，简单来说就是白藜芦醇等激活剂就像是给SIRT1增加加速器，提升它运转的速率；但随着年龄的增大，我们的身体在另一个方面也出现了不足，那就是SIRT1的燃料——NAD+。”

NAD+是细胞代谢中重要的中间产物，也是SIRT1发挥功能所必需的底物，2013年Sinclair实验室发表Cell文章，表明中年动物NAD+含量只有年轻时的一半。

“这就好比，汽车燃油不足，加速器再多也跑不快。”

NAD+、SIRT1、白藜芦醇之间的关系

在2013年的Cell中， Sinclair实验室发现给22个月大的年老小鼠补充NAD+的前体NMN，可将其肌肉中的线粒体功能逆转回到6个月大时的水平，相当于把人类的从60-70岁回复到20-30岁的水平。

2017年，Sinclair实验室又发现，给年老小鼠补充NMN，能帮助这些小鼠抵御化学药物或辐射等造成的DNA损伤，使DNA修复酶的活性接近年轻小鼠水平。基于此项研究，美国宇航局（NASA）也在与David合作，希望未来能帮助宇航员抵御太空中的宇宙辐射。

“今年，我们的这篇Cell中报道了SIRT1功能降低也是肌肉中血管衰老的主要原因，这造成年老小鼠耐力下降。而通过补充NMN提高NAD+水平，年老小鼠在跑步机上的跑步距离可以增加56%-80%。”

“另一研究组2016年的研究表明，给年老小鼠服用NAD+的另一种前体NR确实可以延长寿命。“仅服用6周，年老小鼠的平均寿命就增加3%，这将NAD+前体与有损寿命的兴奋剂彻底区分开来。”

NAD+是什么？

NAD+又叫辅酶Ⅰ，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又称二磷酸烟苷，存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成；NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物（DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物）。

辅酶NAD+

NAD+对人体健康的意义

1.物质和能量代谢

NAD+对能量和物质代谢产生重要作用。仅就三羧酸循环而言，三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的最终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环同时为有机体提供了大量能量是有机体能量枢纽。线粒体内的辅酶I（NAD）在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH)，1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP，

2.预防年龄相关的生理衰退

NAD+的消耗酶（PARP、cADPR和Sirtuins）在代谢，炎症，应激和损伤反应的生物过程中发挥重要作用，对调节细胞周期和抗衰老有重要作用。让我们的身体整体改善，延缓衰老，预防年龄相关的生理衰退。（那些关注美白、逆龄、抗衰老的朋友可以多了解一下）

研究发现抗衰老的机制是通过以下三个利用NAD+的酶来发挥作用：

a.DNA修复酶：NAD+是ADP核糖基转移酶或核糖基聚合酶（PARP）的唯一底物，PARP位于多种细胞细胞核内，当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时，DNA单链会发生断裂，PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD+)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上，同时生成烟酰胺(Nam)，这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。 有研究表明PARP对治疗癌症有积极作用，在各种癌症相关过程中发挥多功能作用，包括DNA修复，重组，细胞增殖或细胞死亡。

b. 环ADP核糖合成酶：NAD+是环ADP核糖合成酶(cADPR synthases)的唯一底物。环ADP核糖合成酶由一对细胞外酶组成，称为淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以NAD为底物生成环ADP核糖，是细胞周期和胰岛素的第二信使，对免疫应答有重要作用。

c.去乙酰化酶：NAD+是长寿Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在于哺乳动物中，由275个氨基酸组成，有7种不同的亚型（SIRT1-SIRT7)，SIRT3-SIRT5存在线粒体中，SITR6和SITR7存在于细胞核中，SITR1存在于细胞质中。Sirtuins在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用，故被称为长寿蛋白。 SIRT1可激活PARP-1来进行DNA双链的高效修复，SIRT13~5可以作为肿瘤的抑制物。

3.改善2型糖尿病

2型糖尿病是现在社会的一种流行病，研究认为衰老和饮食都会摧毁了我们身体对糖的天然代谢途径。一种机制认为NAD+的合成代谢被摧毁导致II型糖尿病的发生，补充NMN提高来NAD+的含量可以增加胰岛素的敏感性，改善年龄诱导的葡萄糖耐受不良。

4.预防神经退行性疾病（帕金森、老年痴呆症、阿尔茨海默病等）

现在研究普遍认为轴突变性是引发神经退行疾病（如帕金森病，阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化）的原因。在神经元损伤之后诱导多个转录物，包括NRK2增加超过20倍，其催化合成NAD +，以补偿应答来提高NAD +水平。实验证明通过补充NAD+，提高了对脑损伤[i]、帕金森[ii]和肌萎缩侧索硬化症[iii]的神经保护，是神经肌肉正常化延缓记忆衰退。[iv]阿尔茨海默病表现出NAMPT减少和神经干细胞分化受损，极高NAMPT活性或补充NAD+后，减少了β-淀粉样蛋白含量的增加[v]，通过PGC-1α介导的β-分泌酶（BACE1）降解和诱导线粒体生物合成来改善阿尔茨海默病。PS：神经性退行性疾病只能预防，在现在医学发展的情况下还无法真正的逆转。

NAD+对于我们身体有着重要的作用，存在于我们每个细胞中参与上千项反应，有了它我们人体才能正常的运转。

但是，请注意：

NAD+水平随着年龄增长而骤减

据科学研究NAD+的含量随着年龄的增长而逐渐降低，20岁以后就开始呈现阶梯式下降。

NAD+随着年龄的增长阶梯式减少

面对着NAD+随着年龄阶梯式的下降，不要以为没有问题，事实上问题很多。

NAD+的降低带来一系列健康问题

NAD+含量的降低引起我们的衰老和疾病：随着年龄的增长NAD+在人体内的含量逐渐降低，线粒体和细胞核之间的交流受损，NAD+的减少也损害了细胞产生能量的能力，从而导致衰老和疾病的发生。

NAD+的减少带来一系列健康问题

我们无法阻挡岁月的洗礼，但我们能通过科学的方法来提高NAD+的含量。

NMN是最科学有效补充NAD+方式

上文已经提到过，NMN是NAD+的前体，其功能主要是通过NAD+来体现，但为什么说NMN是最科学有效的补充方式呢？

先来看几篇科学研究：

1.2016年哈佛大学医学院衰老研究中心主任David Sinclair研究发现NMN可以逆转衰老：年长老鼠（约人类60-70岁）在摄入NMN仅仅一周之内，各项身体机能就奇迹般地恢复到年轻老鼠（约人类20岁）的状态。

2.研究人员在《细胞》杂志上发表了一项为期5年的研究报告，称他们已经发现了一种物质。一种叫作烟酰胺单核苷酸(简称NMN)的化合物被喂给20个月大的老鼠，这个年龄相当于人类70岁。NMN是身体自然生成的维生素B3的一种形式。在接受NMN治疗2个月后，老鼠肌肉的血流量增加了，体力和耐力也增强了，年老的老鼠最终变得和年轻的老鼠一样健康强壮。

3.哈佛医学院的David Sinclair教授带领团队成功逆转了老龄小鼠的血管死亡（blood vessel demise）和肌肉萎缩，并增强了小鼠的运动耐力。Sinclair教授认为，他们发现的这种刺激血管生长，增强小鼠活力和耐力的NMN为在人类中进行相关的抗衰老研究奠定了基础。

David Sinclair教授

4.清华大学生命科学学院的研究人员发表了题为“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”的文章，揭示了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的降低通过活性氧分子介导的抑癌因子15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的降解驱动细胞发生上皮-间充质转化（EMT），提示补充NAD前体如维生素B3可以抑制肿瘤的发生和发展。

从补充NAD+的角度来讲，可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。

烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平，烟酸（NA）和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红，而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用。 烟酰胺（NAM）会造成对Sirtuins的抑制从而引起肝脏中毒。

这么一看，貌似NMN和NR是补充NAD+的最好选择，但口服的NR在体内被消化成NAM，依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制，补充NAD+的能力有限。

相较NAD+的其他补充方式，NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈，可以迅速补充体内NAD+，在一个2017年的研究中补充NMN四天后，体内的NAD+和SIRT1的活性显著增加，服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高于没有服用NMN的年轻小鼠。

1.NMN无任何副作用：NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，纯天然无害。研究证实，补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性，口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响，是直接改变了NAD+在体内的水平。

2.NMN可以被迅速吸收：NMN在体内的吸收非常迅速，可以迅速提高体内NAD+水平：

A，通过消化系统完好无损地吸收；

B，2~3分钟进入血液；

C，15分钟内提升组织中的NMN含量；

D，迅速提升血液、肝脏等器官中的NAD+水平；

NMN产品已经在中国上市

如此的神奇功效自然引发了各方对NMN的强烈关注，然而将其产品化却是一项巨大的挑战。最直接的障碍便是其生产技术的复杂性导致价格极其昂贵。因此，NMN在过去仅作为科研材料面向研究机构销售，比如德国制药巨头默克旗下的Sigma-Aldrich 对NMN的公开报价为每500毫克10682.10元人民币(2018年6月)。即便按照每月6000毫克的最低有效剂量计算，每人每年的服用成本也将高达156万元人民币。因此，NMN在过去几年中仅作为一些身份特殊的人以及参与相关研究的科学家才有机会服用的奢侈品而存在。其次，NMN的吸收效率及稳定性难以控制，对口服产品的配方设计及整个生产流程和储运环境要求极其苛刻。

NMN中国从2016年开始与哈佛医学院联合展开NMN口服产品的研发，经过长达两年多的详尽实验，安全性评估及临床反馈，终于使NMN的有效口服产品成为现实。同时，其通过先进的生物酶催化技术，在全球首次实现了将超越有效剂量的业界最高纯度的食品级NMN产品价格降低至500美元以下，最终于2018年成功推出了世界上首个经过详细验证的成熟NMN产品——NMN9000。（据小编了解NMN9000，价位仅仅只是1500元人民币，225美元9000毫克,不得不说良心价格啊）

对于中国消费者的好消息是，NMN9000已于今年年初正式进入中国市场。其实，NMN9000并不是NMN产品的首次出现。早在2016年，在科研数据尚未完善，效果及有效剂量皆未确认时，便有厂商跳过配方设计及剂量评估步骤，开始天价销售远低于有效剂量的产品。直至今日，市场上的高价NMN产品仍普遍低于6000毫克/月的最低有效剂量，即服用后除安慰剂效应外难以产生实际效果。

我希望世界变得更好

想象一下，成千上万的家庭实现四代，甚至五代同堂，这种意义远远将超过获得的物质财富本身。