無菌醫療器械是一種無活微生物的產品。當醫療器械必須以無菌的形式提供時，在其滅菌前應將各種非預期的微生物汙染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產品轉變為無菌產品。滅菌過程作為無菌醫療器械生產的特殊過程，是醫療器械生產過程中需要定期驗證和重點控制的過程[1]。環氧乙烷滅菌是醫療器械領域最常用的滅菌方法之一，目前大多數無菌醫療器械生產企業普遍採用環氧乙烷滅菌。本人自擔任醫療器械GMP 檢查員工作以來，參與過多次無菌醫療器械GMP 現場檢查，現將本人近年來參與的現場檢查中與環氧乙烷滅菌控制方面的監管經驗分析總結如下。
1 環氧乙烷滅菌方法簡析
環氧乙烷
環氧乙烷（EO） 是一種烷化劑，穿透力強，可穿透絕大多數包裝材料和聚合材料。廣泛認同的成分包括純EO 和EO 與二氧化碳或氮氣的混合物。可應用於大多數不耐高溫、不耐溼的包裝材料和生物醫用高分子材料的滅菌，被認為是一種滅菌效果最好的化學滅菌劑，可殺死所有微生物包括細菌以及芽孢[2]。但是，EO 屬於有毒、易燃、易爆物質，因此，在使用時要格外的小心。以下對EO 滅菌的優缺點做一簡要梳理，參見表1。
2 無菌醫療器械生產企業滅菌控制常見缺陷分析及監管要點梳理
2.1滅菌控制常見不符合項特徵及其判定依據
通過對2017~2018 年來筆者實際參與的及從各地藥監部門公開的共計40 餘家無菌醫療器械生產企業GMP 檢查結果進行彙總，調取其中與EO 滅菌控制有關的不符合項，依據國家藥監局規範性文件及相關法規標準，對各個不符合項按照特徵類型及判定依據進行歸類合併，最終形成滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設備管理、人員管理、銷售管理、採購管理、留樣管理10 大方面的共性缺陷表（表2），從中可以看出，EO 滅菌控制的常見共性缺陷數量眾多，分佈廣泛，涵蓋了採購、生產、檢驗、倉儲、銷售的生產質量管理體系全流程。反映出生產企業相關從業人員對於近年來國家藥監局發佈的配套指導原則、指南及相關行業標準具體要求的正確理解上還存在較大偏差，在執行上仍有很大改進空間（表2）。
2.2 共性缺陷類型佔比分析
進一步統計可看出，滅菌控制常見共性缺陷數量多達53 種，其中以滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制3 個方面的共性缺陷數量最多，佔比分別為26%、19% 和17%，三者合計佔比達到了62%（圖1）。一方面反映出生產企業對滅菌設備的系統設計、安裝和驗證方面經驗的嚴重不足，過分依賴供應商；另一方面也反映出滅菌操作人員缺乏系統培訓，在按照法規標準要求制定適合本企業產品的滅菌工藝文件、操作規程、檢驗規程，並嚴格按照文件要求進行記錄方面意識薄弱，能省就省，成為滅菌安全性和有效性的隱患。
2.3 滅菌控制GMP監管要點梳理
根據以上常見共性缺陷的分析，結合本人實際檢查經驗，現針對無菌醫療器械生產企業的滅菌控制環節，總結出以下7 條監管要點：
（1）人員
滅菌控制相關崗位操作人員和檢驗人員是否經過專業技術培訓，是否具備實際操作技能，是否按規定進行定期體檢。
（2）設施
滅菌車間是否設置在專用房間內，是否有相應的安全、通風和排毒設施；EO 存儲區域是否獨立和通風；解析是否在獨立的櫃室或房間內進行。
（3）設計開發
是否進行了滅菌確認，包括安裝確認、運行確認和性能確認；是否對再確認啟動的條件和週期進行了文件規定；滅菌確認報告中是否規定了滅菌參數和無菌保證水平、滅菌產品的呈現形式、產品的裝載模式、解析的條件、產品的初始汙染菌和微粒汙染的可接受水平，微生物性能驗證中是否對生物指示劑枯草桿菌芽孢放置分佈進行了規定。
（4）文件控制
是否制定批號管理文件，並對生產批號和滅菌批號的組批方式進行規定；文件是否都有審核人和批准人簽字，記錄是否都有操作人員和複核人員簽字。
（5）生產管理
滅菌記錄中是否完整記載每批產品的滅菌參數（ 滅菌溫度、相對溼度、EO暴露時間、EO 濃度等）、有關設備編號、滅菌日期、操作人員與複核人員簽名。
（6）質量控制
是否明確EO 滅菌殘留量的控制水平及檢驗方法，是否具備EO 殘留量的檢驗能力並按規定進行檢驗；滅菌設備上的計量器具、滅菌前後用到的檢驗設備是否按規定進行了定期校驗並處於有效期內。
（7）銷售
銷售記錄表單中是否完整記載產品名稱、規格型號、數量、批號、有效期、購貨單位名稱、地址、聯繫方式。
以上要點基本覆蓋了政府監管人員最常關注的現場檢查切入點，通過這些切入點，監管人員可以更高效地發現滅菌控制環節的主要問題，並通過一系列溯源實現對整個生產質量管理體系的全面監督檢查。
3 討 論
2018 年是醫療器械GMP全面鋪開的元年，也是醫療監管加強加嚴的關鍵之年。無菌醫療器械生產企業作為近幾年醫療器械GMP“飛檢”的重災區，越來越受到關注。對於無菌醫療器械生產企業，滅菌控制往往是無法迴避也是需要重點研究的系統工程。通過本文的分析和研究，我們從監管的角度梳理出了無菌醫療器械生產企業與滅菌控制有關的10大方面53種常見共性缺陷，並總結出7 大監管要點。對於生產企業從業人員，通過對這些共性缺陷及其判定依據的詳細瞭解，加上對以上監管要點的認真掌握，日常再配合法規標準的對照學習自查自糾，便可以快速提升企業的無菌產品生產質量管理水平。而對於政府監管人員，系統瞭解法規標準的判定準則，掌握滅菌控制常見共性缺陷的特徵，也將有利於統一判定尺度，提升檢查效率。
本文引自：唐劍，姚鵬. 無菌醫療器械生產企業滅菌控制常見缺陷分析及監管要點梳理[J].中國食品藥品監管，2019，10（189）：41-45.
來源 | 微信公眾號“中國食品藥品監管雜誌”
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