本文標題：腦膠質瘤影像組學研究進展；本文作者
童宇聖，陳亮；本文作者單位：復旦大學附屬華山醫院神經外科；本文發表在《中國臨床神經科學》2018,26(02):229-233；轉載自醫脈通網站，轉載已獲授權。相關報道
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[演講要點]周良輔院士: 腦膠質瘤人工智能的華山探索 影像基因技術18分鐘鑑別IDH突變
腦膠質瘤影像組學研究進展
腦膠質瘤是一種基因異質性很強的中樞神經系統腫瘤，其診斷以及分子分型等均基於有創的外科操作。因此，利用醫學影像這一無創的檢測方式勾畫腦膠質瘤生物學特性一直是研究者所關注的熱點。文中就近年來腦膠質瘤影像組學技術的研究和發展現狀予以介紹。
1.影像組學概念及工作流程
影像組學指利用計算機對腫瘤影像學特徵進行分析，從而預測患者的基因型、治療反應性以及預後等的一種技術。最早提出這一概念的Lambin等認為由於實體腫瘤的基因型、蛋白表達模式等存在時間、空間分佈異質性，所以有創活檢無法全面反映腫瘤的性質。相比之下，影像學檢查則可以全面、動態、無創的反映腫瘤整體信息。但目前傳統的醫學影像分析技術無法客觀、定量反映這些信息。為此，Lambin等提出
使用計算機獲取高通量影像學特徵並對其進行歸納分析，並與基因型、預後、治療效果等臨床信息相關聯，通過構建數學模型，最終實現相關臨床信息的預測。他認為這一方法可以提升影像學分析的工作效率，進一步挖掘影像學中蘊藏的生物信息。隨後，這一觀點得到了Kumar等進一步肯定，其對影像組學的一般流程及工作要點進行了詳細闡述。自此之後，越來越多的研究者開始認識到影像組學在醫療領域的巨大潛能。Doroshow等提出影像組學將會是轉化醫學未來的發展方向之一。同年的北美放射學會年會也將主題定為“Radiomics：From Clinical Imagesto Omics”。現有的研究成果也證明，影像組學在神經系統腫瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的診斷、治療方案選擇以及預後評估方面具有臨床應用價值。
影像組學的常規工作流程主要包括圖像的採集、感興趣區域分割、圖像特徵提取與篩選、預測模型建立4個部分。影像組學分析的第1步：是圖像採集。包括計算機斷層成像（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射型計算機斷層成像（positron emission computed tomography，PET）等多種模態的影像數據均可用於影像組學分析。
為了保證後續的分析質量，在採集過程中應注意幾個方面：①儘可能使用高分辨率圖像；②按標準化流程採集數據；③儘可能擴大樣本量。影像組學分析的第2步：對腫瘤興趣區域進行分割。其作用是區分腫瘤與周圍正常組織，減少不同組織混雜導致的干擾。圖像分割的方式包括手動、半自動以及全自動3種。
手動分割方式是由放射科醫生逐層確認腫瘤邊界並勾勒。儘管這一方法被認為是圖像分割的金標準，但是時間及人力成本過高，並不適用於大樣本的研究。自動分割則是利用計算機自動識別腫瘤的邊界，並對腫瘤區域加以分割。影像組學分析的第3步：是圖像特徵提取與篩選。提取的圖像特徵是否具有代表性直接決定了模型質量高低。
用於影像組學分析的影像學特徵主要分為3類：①倫勃朗可視圖像特徵，如腫瘤位置、形狀、範圍、是否侵犯語言皮質等。這些圖像特徵多為簡單的定性特徵，多通過手動方式獲取。②體積相關圖像特徵，主要是各類體積特徵如腫瘤總體體積、腫瘤強化部分體積、水腫組織體積等。這類別的圖像特徵定量反映了腫瘤的總體情況。③圖像紋理相關特徵，特徵主要包括感興趣區域的灰度值、灰度分佈模式以及對圖像灰度處理後獲得的相關特徵，這些特徵主要反映了腫瘤局部變化。正是由於第3類特徵的廣泛應用，現有的影像組學模型特徵量級多為千位數甚至是萬位數，可以更充分反映腫瘤性質，提升了模型的工作效能。
但在實際應用中，為了規避計算能力的限制與過擬合風險，研究者仍需對獲取的特徵進行篩選。通過特徵篩選可以保證納入分析的影像組學特徵的代表性與獨立性，達到提升模型工作效率的目的。影像組學分析的第4部：建立預測模型。即利用相應算法對大量圖像特徵與患者的臨床信息、基因信息、蛋白質表達情況等進行關聯性分析，保留具有相關性的影像學特徵作為模型的判斷標準。將這些影像學特徵加以整合，最終構建預測模型，通過這一模型實現對腫瘤生物學特性的預測。
2.影像組學在腦膠質瘤臨床應用進展
腦膠質瘤是一種基因異質性很強的中樞神經系統腫瘤。2008年，美國癌症基因組圖譜計劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）發現了膠質母細胞瘤基因組最常見的改變集中於視網膜細胞瘤蛋白腫瘤抑制因子通路、TP53腫瘤抑制因子通路及受體酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶通路。隨後，TCGA工作組利用轉錄組表達數據將膠質母細胞瘤分為經典型、神經元型、間質型和前神經元4型，並發現了前神經元型患者較為年輕且預後較好。
在較低級別的腦膠質瘤中，TCGA研究組發現依據IDH、TP53和1p/19q分子表型比傳統的組織病理學分級，能更為準確的判斷患者的生存時間，其中IDH突變、1p/19q共缺失的患者預後最好。2015年，發表在Nature Genetics上的文章也證明了類似的結果。Eckel-Passow等利用IDH、1p/19q和TERT啟動子的3種基因進一步將膠質瘤分為5個亞型，各型之間的預後差異有顯著性。隨後，TCGA工作組結合現有的研究成果將膠質瘤分為兩類7個亞型。各亞型之間在預後、分級、患者年齡、性別以及組織學類型差異均有顯著性。
這些研究證實了基因是膠質瘤分型的重要指標，並且由此形成的分型體系具有較高的臨床價值。最新版的世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類指南正式將腫瘤基因型納入了分類標準，說明其重要價值。
但這些基因及臨床數據的獲取，必須建立在獲取腫瘤組織樣本基礎上，具有多種侷限性。為了克服這些問題，研究者開始探索將影像組學技術應用於膠質瘤臨床實踐的可能性。目前，影像組學主要被應用於基因預測、診斷以及預後評估研究中。3.基因無損預測
針對膠質瘤影像學表現與基因相關性的探索，最早見於Zlatescu等的研究，發現少突膠質細胞瘤的位置以及生長模式與1p/19q的缺失狀態相關。隨後，研究者以定性的圖像特徵如腫瘤形態、MR信號分佈模式以及定量的圖像特徵，如感興趣區域頻率波譜等構建基因預測模型，實現了對少突膠質細胞1p/19q缺失情況的預測。
Drabycz等實現了膠質母細胞瘤中甲基鳥嘌呤甲基轉移酶基因啟動子甲基化水平的預測。這些研究是膠質瘤影像組學發展的萌芽，但受限於圖像質量及分析技術，所挖掘的圖像特徵較為簡單，預測模型的準確性也不高。Zinn等利用影像組學首次實現了膠質母細胞瘤的多基因預測，研究發現瘤周的FLAIR/T2高信號區域與POSTN以及miR-219的表達具有相關性。POSTN高表達以及miR-219低表達往往意味著腫瘤是間質型的。提示利用影像組學或許可以通過預測一系列基因的表型實現對腫瘤分型。
Itakura等發表在科學轉化醫學雜誌上的研究，利用形狀、紋理以及邊緣銳利度等圖像特徵將膠質母細胞瘤分為前多中心型（pre-multifocal type）、圓形（spherical type）以及邊緣強化型（rim-enhancing）型3種類型，各類型各有獨特的分子通路。除此之外，3種亞型的治療反應性差異有顯著性。前多中心型對於Stupp治療方案反應性最差，邊緣強化型的治療反應性最好。該研究再一次證實了影像組學在臨床實踐中的潛在價值。
除了膠質母細胞瘤外，研究者在較低級別的膠質瘤中也利用影像組學實現了基因型的精準預測。Zhang等將常規MRI信息與MR彌散加權成像（DWI）信息共同納入預測模型，利用MR-DWI信息對獲取的圖像特徵進行篩選，獲取具有更高分辨能力的圖像特徵。並通過支持向量機與隨機森林（Random Forests）算法共同構建IDH基因突變預測模型。該模型對於高級別膠質瘤患者IDH基因突變情況預測的準確率達到89%。Yu等的研究則利用單一模態的MRI實現了對低級別膠質瘤患者IDH基因突變情況的預測。儘管只納入了T2/FLAIR序列影像，但該模型通過卷積神經網絡對感興趣區域進行分割，利用遺傳算法對獲取的圖像特徵進行篩選，最後通過支持向量機（Support Vector Machine）構建分類模型。
Zhou等進一步利用T1、T2、T1增強以及T2/FLAIR圖像中的VASARI特徵以及圖像紋理特徵，分別構建影像組學模型實現了對於低級別膠質瘤患者IDH1基因型、1p/19q共缺失情況、組織學分級以及腫瘤進展的預測。值得注意的是，研究發現圖像紋理特徵模型更適於對IDH1基因型、1p/19q共缺失情況以及腫瘤進展的預測，VASARI特徵模型更適於腫瘤惡性級別的預測。
4.診斷與鑑別診斷
1988年，研究者們已經開始嘗試利用影像學特徵對腫瘤進行診斷。如Earnest等發現MRI及CT增強重合的區域與腫瘤復發區域相關聯。自此之後，越來越多不同類型的圖像特徵被納入研究。如Schad等及Kjaer等利用MRI的紋理特徵成功識別了腫瘤、水腫、白質、灰質以及腦脊液這5類不同組織。進入20世紀後，研究者們通過納入多模態影像信息以及改良算法，利用影像組學區分腫瘤的能力進一步提升。Georgiadis等將T1增強影像的三維紋理特徵納入支持向量機模型中，實現了對腦轉移瘤、腦膜瘤腦膠質瘤的區分，其識別準確度分別達到77.14%、89.19%和93.33%。通過改良算法，Sasikala等構建的模型區分正常腦組織，良性腫瘤與惡性腫瘤的總體準確率達到了98%。
除了定性診斷，研究者們還實現了膠質瘤惡性程度分級診斷。為廣泛挖掘同一類型不同級別腫瘤間的差異性，研究者開始將多模態的影像納入研究。如Zacharaki等將傳統MRI與MR腦灌注圖像共同納入影像組學的分析，所構建的模型對於高、低級別膠質瘤預測的準確率達到88%。Wiestler等則將BOLD信號用於構建模型，進一步提升了模型區分膠質瘤惡性程度的能力。其通過隨機森林算法建立的模型準確度達到91.8%。Nachimuthu等將MRI與磁共振波譜（MRS）圖像特徵納入研究，並結合極限學習機-改進粒子群神經網絡算法構建了全新的模型。這一模型區分高、低級別膠質瘤的準確率達到99.15%。
在一些放射科醫生難以區分的鑑別診斷中，影像組學也擁有巨大的潛能。Tiwari等利用最小冗餘-最大相關算法對常規MRI特徵進行篩選，結合支持向量機構建的模型實現了對腫瘤放射性壞死與復發腫瘤鑑別。該模型的準確率達到了80%，而由2位高年資放射科醫生對同一隊列進行鑑別診斷的準確率僅為47%與53%。
5.預後評估
利用影像組學的方法對患者預後進行客觀、動態的評估也被證明是可行的。Gutman等利用腫瘤大小、位置以及形態等可視的MRI圖像特徵實現了對患者生存期的預測。在後續研究中，隨著人工智能算法的應用，預後判斷模型的準確率不斷提升。如Yang等從T1增強與T2/FLAIR影像中提取圖像特徵，藉助隨機森林算法構建預後二分類判斷模型，其曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.69。Upadhaya等基於支持向量機構建的模型準確率達到90%。Liu等採用預訓練的深度神經網絡對圖像特徵進行篩選，再將篩選後的特徵納入隨機森林算法分類模型，在小樣本訓練隊列的基礎上建立了更為準確的生存期二分類預測模型——其預測準確率達到95.45%。
Macyszyn等通過支持向量機建立了生存期三分類模型。儘管該模型的準確率較低，僅為80%，但是該模型可以將膠質母細胞瘤患者的生存期區分為總生存期＞6個月、6~18個月和＞18個月3組。部分研究也證明利用影像組學的方法可以評估患者的治療反應性。貝伐珠單抗是針對復發膠質母細胞瘤最常用的靶向治療藥物，但是不同的患者對於該藥物的反應性有較大的差異。缺乏有效的患者評估方案是限制該藥使用的重要原因。Kickingereder等發表在Clinical Cancer Research上的研究則通過影像組學的方法進行了相關嘗試。其利用監督主要成分分析算法構建的模型成功將患者分為生存期不同的兩組，其中無進展生存期的風險比為1.60，總體生存期的風險比為2.60。
同一時期，Chang等在Neuro Oncology上發表的文章則將多模態的圖像特徵納入研究，除了將常規序列的T1、T2、T1增強以及T2/FLAIR納入研究，還將彌散加權成像序列納入了研究。最終構建的模型其生存期區分能力更強，患者總體生存期的風險比達到3.64。在該研究團隊的後續研究中，在原有基礎上納入定量圖像特徵構建了新的模型，模型總體生存期風險比為2.5，無進展生存期風險比為4.5。
總而言之，這類模型的重要意義在於無損、定量的預測患者對於貝伐珠單抗的反應性。為患者的個性化治療提供了一種全新的解決方案，減少了患者經濟成本與時間成本，保障了患者的醫療安全。
6.人工智能對於腦膠質瘤影像組學的推動作用
得益於成像設備的發展以及計算機圖像處理水平的提升，影像組學不斷髮展。在腦膠質瘤中則具體表現為高分辨率、多模態圖像信息的納入，圖像特徵挖掘能力的增強以及模型構建算法的改良。以對IDH基因型的預測為例，早期研究主要通過腫瘤位置簡單預測IDH基因型的突變情況。Yu等在研究中利用T2加權MRI對92例患者的腫瘤位置進行分析，並以這些位置信息構建預測模型。模型的AUC僅為0.72。後續研究中，將位置、形狀、紋理、強度以及小波等671個特徵納入由支持向量機算法構建的模型中，該模型的AUC達到了0.86。而將深度學習這一人工智能算法廣泛的納入模型中後，其AUC提升至驚人的0.95。這一模型採用卷積神經網絡進行圖像分割，並直接從感興趣區域中挖掘相關特徵。
不但提升了工作效率，也方便了圖像特徵的提取。最後獲得的預測模型不但準確度高，運算時間也更少。再如對於膠質母細胞瘤MGMT啟動子甲基化水平的預測，早期研究所能利用的圖像特徵也較為簡單，分類模型只能通過手工計算獲得。在後續的研究中，Kanas等、Korfiatis等分別利用K-近鄰算法與支持向量機算法構建的模型，則進一步提升了模型預測的準確性。
影像組學是一門大數據的方法學，所構建模型的工作效能主要取決於採用的信息量以及信息處理能力。而人工智能最大的優點則在於以一種高效、客觀的自我優化方式進行數據處理。這與影像組學的發展需求是相符的。可以預見，隨著人工智能算法的不斷進步，影像組學將逐步實現臨床應用。
7.總結
儘管腦膠質瘤的主流診斷方式仍為組織活檢，但利用影像學信息進行無創診斷已經是目前的發展趨勢。現有的研究已經充分證明高通量的影像組學技術具有廣闊的臨床應用前景。結合近期人工智能飛速發展的趨勢，處於不斷改良中的影像組學必然能為精準醫療提供更多的解決方案。若能儘快的進行臨床試驗，推動影像組學的臨床應用，或許能為患者帶來更多的獲益。
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