本文标题：脑胶质瘤影像组学研究进展；本文作者
童宇圣，陈亮；本文作者单位：复旦大学附属华山医院神经外科；本文发表在《中国临床神经科学》2018,26(02):229-233；转载自医脉通网站，转载已获授权。相关报道
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[演讲要点]周良辅院士: 脑胶质瘤人工智能的华山探索 影像基因技术18分钟鉴别IDH突变
脑胶质瘤影像组学研究进展
脑胶质瘤是一种基因异质性很强的中枢神经系统肿瘤，其诊断以及分子分型等均基于有创的外科操作。因此，利用医学影像这一无创的检测方式勾画脑胶质瘤生物学特性一直是研究者所关注的热点。文中就近年来脑胶质瘤影像组学技术的研究和发展现状予以介绍。
1.影像组学概念及工作流程
影像组学指利用计算机对肿瘤影像学特征进行分析，从而预测患者的基因型、治疗反应性以及预后等的一种技术。最早提出这一概念的Lambin等认为由于实体肿瘤的基因型、蛋白表达模式等存在时间、空间分布异质性，所以有创活检无法全面反映肿瘤的性质。相比之下，影像学检查则可以全面、动态、无创的反映肿瘤整体信息。但目前传统的医学影像分析技术无法客观、定量反映这些信息。为此，Lambin等提出
使用计算机获取高通量影像学特征并对其进行归纳分析，并与基因型、预后、治疗效果等临床信息相关联，通过构建数学模型，最终实现相关临床信息的预测。他认为这一方法可以提升影像学分析的工作效率，进一步挖掘影像学中蕴藏的生物信息。随后，这一观点得到了Kumar等进一步肯定，其对影像组学的一般流程及工作要点进行了详细阐述。自此之后，越来越多的研究者开始认识到影像组学在医疗领域的巨大潜能。Doroshow等提出影像组学将会是转化医学未来的发展方向之一。同年的北美放射学会年会也将主题定为“Radiomics：From Clinical Imagesto Omics”。现有的研究成果也证明，影像组学在神经系统肿瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的诊断、治疗方案选择以及预后评估方面具有临床应用价值。
影像组学的常规工作流程主要包括图像的采集、感兴趣区域分割、图像特征提取与筛选、预测模型建立4个部分。影像组学分析的第1步：是图像采集。包括计算机断层成像（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射型计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）等多种模态的影像数据均可用于影像组学分析。
为了保证后续的分析质量，在采集过程中应注意几个方面：①尽可能使用高分辨率图像；②按标准化流程采集数据；③尽可能扩大样本量。影像组学分析的第2步：对肿瘤兴趣区域进行分割。其作用是区分肿瘤与周围正常组织，减少不同组织混杂导致的干扰。图像分割的方式包括手动、半自动以及全自动3种。
手动分割方式是由放射科医生逐层确认肿瘤边界并勾勒。尽管这一方法被认为是图像分割的金标准，但是时间及人力成本过高，并不适用于大样本的研究。自动分割则是利用计算机自动识别肿瘤的边界，并对肿瘤区域加以分割。影像组学分析的第3步：是图像特征提取与筛选。提取的图像特征是否具有代表性直接决定了模型质量高低。
用于影像组学分析的影像学特征主要分为3类：①伦勃朗可视图像特征，如肿瘤位置、形状、范围、是否侵犯语言皮质等。这些图像特征多为简单的定性特征，多通过手动方式获取。②体积相关图像特征，主要是各类体积特征如肿瘤总体体积、肿瘤强化部分体积、水肿组织体积等。这类别的图像特征定量反映了肿瘤的总体情况。③图像纹理相关特征，特征主要包括感兴趣区域的灰度值、灰度分布模式以及对图像灰度处理后获得的相关特征，这些特征主要反映了肿瘤局部变化。正是由于第3类特征的广泛应用，现有的影像组学模型特征量级多为千位数甚至是万位数，可以更充分反映肿瘤性质，提升了模型的工作效能。
但在实际应用中，为了规避计算能力的限制与过拟合风险，研究者仍需对获取的特征进行筛选。通过特征筛选可以保证纳入分析的影像组学特征的代表性与独立性，达到提升模型工作效率的目的。影像组学分析的第4部：建立预测模型。即利用相应算法对大量图像特征与患者的临床信息、基因信息、蛋白质表达情况等进行关联性分析，保留具有相关性的影像学特征作为模型的判断标准。将这些影像学特征加以整合，最终构建预测模型，通过这一模型实现对肿瘤生物学特性的预测。
2.影像组学在脑胶质瘤临床应用进展
脑胶质瘤是一种基因异质性很强的中枢神经系统肿瘤。2008年，美国癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）发现了胶质母细胞瘤基因组最常见的改变集中于视网膜细胞瘤蛋白肿瘤抑制因子通路、TP53肿瘤抑制因子通路及受体酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶通路。随后，TCGA工作组利用转录组表达数据将胶质母细胞瘤分为经典型、神经元型、间质型和前神经元4型，并发现了前神经元型患者较为年轻且预后较好。
在较低级别的脑胶质瘤中，TCGA研究组发现依据IDH、TP53和1p/19q分子表型比传统的组织病理学分级，能更为准确的判断患者的生存时间，其中IDH突变、1p/19q共缺失的患者预后最好。2015年，发表在Nature Genetics上的文章也证明了类似的结果。Eckel-Passow等利用IDH、1p/19q和TERT启动子的3种基因进一步将胶质瘤分为5个亚型，各型之间的预后差异有显著性。随后，TCGA工作组结合现有的研究成果将胶质瘤分为两类7个亚型。各亚型之间在预后、分级、患者年龄、性别以及组织学类型差异均有显著性。
这些研究证实了基因是胶质瘤分型的重要指标，并且由此形成的分型体系具有较高的临床价值。最新版的世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类指南正式将肿瘤基因型纳入了分类标准，说明其重要价值。
但这些基因及临床数据的获取，必须建立在获取肿瘤组织样本基础上，具有多种局限性。为了克服这些问题，研究者开始探索将影像组学技术应用于胶质瘤临床实践的可能性。目前，影像组学主要被应用于基因预测、诊断以及预后评估研究中。3.基因无损预测
针对胶质瘤影像学表现与基因相关性的探索，最早见于Zlatescu等的研究，发现少突胶质细胞瘤的位置以及生长模式与1p/19q的缺失状态相关。随后，研究者以定性的图像特征如肿瘤形态、MR信号分布模式以及定量的图像特征，如感兴趣区域频率波谱等构建基因预测模型，实现了对少突胶质细胞1p/19q缺失情况的预测。
Drabycz等实现了胶质母细胞瘤中甲基鸟嘌呤甲基转移酶基因启动子甲基化水平的预测。这些研究是胶质瘤影像组学发展的萌芽，但受限于图像质量及分析技术，所挖掘的图像特征较为简单，预测模型的准确性也不高。Zinn等利用影像组学首次实现了胶质母细胞瘤的多基因预测，研究发现瘤周的FLAIR/T2高信号区域与POSTN以及miR-219的表达具有相关性。POSTN高表达以及miR-219低表达往往意味着肿瘤是间质型的。提示利用影像组学或许可以通过预测一系列基因的表型实现对肿瘤分型。
Itakura等发表在科学转化医学杂志上的研究，利用形状、纹理以及边缘锐利度等图像特征将胶质母细胞瘤分为前多中心型（pre-multifocal type）、圆形（spherical type）以及边缘强化型（rim-enhancing）型3种类型，各类型各有独特的分子通路。除此之外，3种亚型的治疗反应性差异有显著性。前多中心型对于Stupp治疗方案反应性最差，边缘强化型的治疗反应性最好。该研究再一次证实了影像组学在临床实践中的潜在价值。
除了胶质母细胞瘤外，研究者在较低级别的胶质瘤中也利用影像组学实现了基因型的精准预测。Zhang等将常规MRI信息与MR弥散加权成像（DWI）信息共同纳入预测模型，利用MR-DWI信息对获取的图像特征进行筛选，获取具有更高分辨能力的图像特征。并通过支持向量机与随机森林（Random Forests）算法共同构建IDH基因突变预测模型。该模型对于高级别胶质瘤患者IDH基因突变情况预测的准确率达到89%。Yu等的研究则利用单一模态的MRI实现了对低级别胶质瘤患者IDH基因突变情况的预测。尽管只纳入了T2/FLAIR序列影像，但该模型通过卷积神经网络对感兴趣区域进行分割，利用遗传算法对获取的图像特征进行筛选，最后通过支持向量机（Support Vector Machine）构建分类模型。
Zhou等进一步利用T1、T2、T1增强以及T2/FLAIR图像中的VASARI特征以及图像纹理特征，分别构建影像组学模型实现了对于低级别胶质瘤患者IDH1基因型、1p/19q共缺失情况、组织学分级以及肿瘤进展的预测。值得注意的是，研究发现图像纹理特征模型更适于对IDH1基因型、1p/19q共缺失情况以及肿瘤进展的预测，VASARI特征模型更适于肿瘤恶性级别的预测。
4.诊断与鉴别诊断
1988年，研究者们已经开始尝试利用影像学特征对肿瘤进行诊断。如Earnest等发现MRI及CT增强重合的区域与肿瘤复发区域相关联。自此之后，越来越多不同类型的图像特征被纳入研究。如Schad等及Kjaer等利用MRI的纹理特征成功识别了肿瘤、水肿、白质、灰质以及脑脊液这5类不同组织。进入20世纪后，研究者们通过纳入多模态影像信息以及改良算法，利用影像组学区分肿瘤的能力进一步提升。Georgiadis等将T1增强影像的三维纹理特征纳入支持向量机模型中，实现了对脑转移瘤、脑膜瘤脑胶质瘤的区分，其识别准确度分别达到77.14%、89.19%和93.33%。通过改良算法，Sasikala等构建的模型区分正常脑组织，良性肿瘤与恶性肿瘤的总体准确率达到了98%。
除了定性诊断，研究者们还实现了胶质瘤恶性程度分级诊断。为广泛挖掘同一类型不同级别肿瘤间的差异性，研究者开始将多模态的影像纳入研究。如Zacharaki等将传统MRI与MR脑灌注图像共同纳入影像组学的分析，所构建的模型对于高、低级别胶质瘤预测的准确率达到88%。Wiestler等则将BOLD信号用于构建模型，进一步提升了模型区分胶质瘤恶性程度的能力。其通过随机森林算法建立的模型准确度达到91.8%。Nachimuthu等将MRI与磁共振波谱（MRS）图像特征纳入研究，并结合极限学习机-改进粒子群神经网络算法构建了全新的模型。这一模型区分高、低级别胶质瘤的准确率达到99.15%。
在一些放射科医生难以区分的鉴别诊断中，影像组学也拥有巨大的潜能。Tiwari等利用最小冗余-最大相关算法对常规MRI特征进行筛选，结合支持向量机构建的模型实现了对肿瘤放射性坏死与复发肿瘤鉴别。该模型的准确率达到了80%，而由2位高年资放射科医生对同一队列进行鉴别诊断的准确率仅为47%与53%。
5.预后评估
利用影像组学的方法对患者预后进行客观、动态的评估也被证明是可行的。Gutman等利用肿瘤大小、位置以及形态等可视的MRI图像特征实现了对患者生存期的预测。在后续研究中，随着人工智能算法的应用，预后判断模型的准确率不断提升。如Yang等从T1增强与T2/FLAIR影像中提取图像特征，借助随机森林算法构建预后二分类判断模型，其曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.69。Upadhaya等基于支持向量机构建的模型准确率达到90%。Liu等采用预训练的深度神经网络对图像特征进行筛选，再将筛选后的特征纳入随机森林算法分类模型，在小样本训练队列的基础上建立了更为准确的生存期二分类预测模型——其预测准确率达到95.45%。
Macyszyn等通过支持向量机建立了生存期三分类模型。尽管该模型的准确率较低，仅为80%，但是该模型可以将胶质母细胞瘤患者的生存期区分为总生存期＞6个月、6~18个月和＞18个月3组。部分研究也证明利用影像组学的方法可以评估患者的治疗反应性。贝伐珠单抗是针对复发胶质母细胞瘤最常用的靶向治疗药物，但是不同的患者对于该药物的反应性有较大的差异。缺乏有效的患者评估方案是限制该药使用的重要原因。Kickingereder等发表在Clinical Cancer Research上的研究则通过影像组学的方法进行了相关尝试。其利用监督主要成分分析算法构建的模型成功将患者分为生存期不同的两组，其中无进展生存期的风险比为1.60，总体生存期的风险比为2.60。
同一时期，Chang等在Neuro Oncology上发表的文章则将多模态的图像特征纳入研究，除了将常规序列的T1、T2、T1增强以及T2/FLAIR纳入研究，还将弥散加权成像序列纳入了研究。最终构建的模型其生存期区分能力更强，患者总体生存期的风险比达到3.64。在该研究团队的后续研究中，在原有基础上纳入定量图像特征构建了新的模型，模型总体生存期风险比为2.5，无进展生存期风险比为4.5。
总而言之，这类模型的重要意义在于无损、定量的预测患者对于贝伐珠单抗的反应性。为患者的个性化治疗提供了一种全新的解决方案，减少了患者经济成本与时间成本，保障了患者的医疗安全。
6.人工智能对于脑胶质瘤影像组学的推动作用
得益于成像设备的发展以及计算机图像处理水平的提升，影像组学不断发展。在脑胶质瘤中则具体表现为高分辨率、多模态图像信息的纳入，图像特征挖掘能力的增强以及模型构建算法的改良。以对IDH基因型的预测为例，早期研究主要通过肿瘤位置简单预测IDH基因型的突变情况。Yu等在研究中利用T2加权MRI对92例患者的肿瘤位置进行分析，并以这些位置信息构建预测模型。模型的AUC仅为0.72。后续研究中，将位置、形状、纹理、强度以及小波等671个特征纳入由支持向量机算法构建的模型中，该模型的AUC达到了0.86。而将深度学习这一人工智能算法广泛的纳入模型中后，其AUC提升至惊人的0.95。这一模型采用卷积神经网络进行图像分割，并直接从感兴趣区域中挖掘相关特征。
不但提升了工作效率，也方便了图像特征的提取。最后获得的预测模型不但准确度高，运算时间也更少。再如对于胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化水平的预测，早期研究所能利用的图像特征也较为简单，分类模型只能通过手工计算获得。在后续的研究中，Kanas等、Korfiatis等分别利用K-近邻算法与支持向量机算法构建的模型，则进一步提升了模型预测的准确性。
影像组学是一门大数据的方法学，所构建模型的工作效能主要取决于采用的信息量以及信息处理能力。而人工智能最大的优点则在于以一种高效、客观的自我优化方式进行数据处理。这与影像组学的发展需求是相符的。可以预见，随着人工智能算法的不断进步，影像组学将逐步实现临床应用。
7.总结
尽管脑胶质瘤的主流诊断方式仍为组织活检，但利用影像学信息进行无创诊断已经是目前的发展趋势。现有的研究已经充分证明高通量的影像组学技术具有广阔的临床应用前景。结合近期人工智能飞速发展的趋势，处于不断改良中的影像组学必然能为精准医疗提供更多的解决方案。若能尽快的进行临床试验，推动影像组学的临床应用，或许能为患者带来更多的获益。
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