嘉靖帝朱厚熜在位45年，在位時間僅次於他的孫子明神宗。別看嘉靖帝在位的時間長，他老人家不上朝的時間也很長，足有20年不理朝政。在這期間雖然他依然掌握著朝政大權，但是處於幕後終歸有些鞭長莫及，為明朝的落敗埋下了隱患。
嘉靖帝的原配是陳皇后。陳皇后是元城人（今河北大名縣東），嘉靖元年被立為皇后。但是陳皇后好嫉妒，脾氣暴躁。一次，嘉靖帝盯著兩個妃子目不轉睛惹得陳皇后怒從心起，她霍然立起，把茶杯摔碎，拂袖而去。嘉靖皇帝對她的舉動大發雷霆，陳皇后受了驚嚇，腹腹中胎兒墮落，她也因此喪命。陳皇后死了。方妃由妃晉升為皇后。
雖然方妃成為了是後，但是她並不得嘉靖帝的喜歡，當時嘉靖皇帝寵愛的是曹妃。因為嘉靖帝經常在曹妃宮中歌宿，給了宮女們可乘之機，她們在曹妃宮中發動了有名的“宮婢之變”。
嘉靖二十一年（1542年），紫禁城內，夜已深，世宗正熟睡於曹端妃宮中，以楊金英為首的16名宮女密謀趁機把他勒死。可惜的是，當時宮女們誤把繩套綰成了死扣，不論怎麼拉，繩索都不能收緊。
這時宮外隱約傳來一些響動，宮女張金蓮見事不成，偷偷向孝烈皇后告密。孝烈皇后聞訊起來，將宮女們拿下。可憐這些宮女，一個個被“凌遲處死，銼屍梟首，示眾盡法”，家屬也被逐依律處決。
這次宮變的直接原因，朝鮮《李朝實錄·中中宗實錄》曾作如下記載：“蓋以皇帝雖寵宮人，若有微過，少不容想，輒加箠楚，因此殞命者多至至二百餘人。蓄怨積苦，發此兇謀。”可見，“宮婢之變”實則是一次婦女們反抗黑暗、反抗壓迫的鬥爭。
此外，嘉靖帝在明代諸帝中，是最熱衷於神仙方術的一個。他一意玄修，崇道教，無心理政。嘉靖二年（1523年），嘉靖帝在暖閣太監崔文的引下，在乾清宮等處建醮禱祀。不過時僅一月，就在大學土楊廷和及言官們的動速下停止了。但沒過幾年，嘉靖帝又隨人其術之中。方土、道土們利用世宗夢想長生不死和對靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，對他百般愚弄。
由於嘉靖帝信奉道教，那些平時和他在一起的道士們便一個個加官晉爵，成了紅人。當政的大臣們也紛紛迎合世宗的癖好，為建齋醮進獻詩章，撰寫青詞。其中尤以大奸臣嚴嵩為甚。但齋醮並沒有使嘉靖帝長生不死，也沒有使他羽化登仙，他最終因為過多地服用丹藥病逝於乾清宮。
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