奇點糕小時候在一本科普書上讀到，紅鯛魚群中只有一條雄魚，當這條雄魚離開群體，群體中就會有一條雌魚慢慢變成雄魚。哇，這可震驚了當時還是一隻小糕的我的內心，性別這麼重要的事兒，還能這麼隨意？
本週《科學》雜誌發表的一項研究又讓奇點糕的世界觀狠狠動搖了一下，原來在生理性別的分岔路口，站著的就是一段僅有五百來個鹼基長的“垃圾基因”麼！
這項研究來自英國弗朗西斯克裡克研究所，Robin Lovell-Badge教授團隊，研究者們找到了一個神奇增強子Enh13，它直接作用於最重要的性別決定蛋白基因Sox9，只要去除這一個並不編碼任何蛋白的“垃圾基因”，染色體組成為XY的雄性小鼠，就會發育成具有全套雌性生殖器的“雌性”！[1]
這兩隻小鼠都具有雌性的外生殖器，可是你猜猜哪隻是XY那只是XX呢？
在“性別是怎麼來的”這個問題上，Robin Lovell-Badge教授有著十成十的發言權。1991年，他帶領的團隊發現了哺乳動物Y染色體上的性別決定基因Sry[2]。這個基因編碼的蛋白叫做性別決定區域Y蛋白（SRY），也叫做睪丸決定因子（TDF）。看這個蛋白的名字就知道了，它會影響睪丸等雄性生殖器的形成。
其實呀，在早期發育過程中，有關性別的部分是很模糊不清的，那些細胞具有兩性的分化潛能，既有可能長成睪丸，也有可能長成子宮。如果不對發育過程加以干涉，那麼所有胚胎其實都會長成雌性，這個世界就會只有女孩子了。
SRY作為一個轉錄因子，做的最重要的工作就是調控Sox9。Sox9通過與下游的一系列基因作用，直接控制雄性發育的起始，也就是雄性生殖器的出現。在人類中，Sox9雜合缺陷導致的疾病叫做丘腦發育不良（campomelic dysplasia），70%的男性（XY）患者都會表現出女性性狀[3,4]。
Robin Lovell-Badge教授
在這個過程中，還有很多“垃圾基因”在發揮作用。
所有DNA中，編碼蛋白的DNA實際只佔2%，剩下的98%都好似並不工作。科學家很長一段時間裡都想不通這些DNA到底有啥用，於是就把它們叫做“垃圾基因”。當然現在我們瞭解到，這些非編碼DNA也有它們自己的崗位，例如我們今天要說的增強子，就是一種增加基因轉錄頻率的DNA序列。
在整個基因組內，大約有100萬個增強子調控近21000個基因[5]。按照這個比例，Sox9也一定有不少的“支援者”，分佈在200萬個鹼基對之間[7]。
為了找到其中作用最強的一個，Robin Lovell-Badge教授和同事們綜合使用了多種測序技術，對早期胚胎髮育過程中的基因進行了篩查，從無到16再到1，確定了唯一那一段必不可少的基因。
這段DNA名為Enh13，它很小，只有557bp長，距離Sox9也很遠，隔了50萬個以上鹼基對。就是這麼一個小小的基因，竟然決定了性別到底“是男是女”！
研究者嘗試敲除了XY小鼠胚胎的Enh13，驚訝地發現Sox9蛋白水平竟然降到了正常情況的25%以下！這個水平不由得讓研究者們猜想，這些XY小鼠長大後，怕是要變成“小姑娘”嘍[6]！
果然，長大成鼠以後，XY小鼠和XX小鼠根本傻傻分不清楚，它們不光外生殖器一個模樣，身體內也都完整地長著一套屬於雌性的生殖器官！
缺少Enh13的XY小鼠長出了全套子宮、卵巢……
特別要強調的是，Enh13在哺乳動物中是相當保守的，並且與很多性別發育相關轉錄因子都有結合位點，我們有理由認為Enh13在人類發育中同樣有著如此關鍵的作用。
Robin Lovell-Badge教授表示，“我們首次證明改變DNA的非編碼區就能夠逆轉性別。”“我們認為Enh13可能與人類性別發育障礙有關，並可能用於幫助診斷這些病例。”
他還說道，至少一半人類發育障礙遺傳原因不明，對這類患者的分析主要集中在編碼基因部分，忽略了非編碼基因。
第一作者Nitzan Gonen博士也表示，單個增強子就能夠控制性別這樣極為重要的事件，實在是很不可思議。
現在看來，我們得好好研究下那98%的“垃圾基因”裡還藏著什麼瑰寶了~
現在就想知道，那個XY的“鼠姑娘”，能生崽嗎……
[1]http://science.sciencemag.org/content/early/2018/06/13/science.aas9408
[2] Koopman, Peter; Gubbay, John; Vivian, Nigel; Goodfellow, Peter; Lovell-Badge, Robin (1991). "Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry". Nature. 351: 117–121. doi:10.1038/351117a0.
[3] J. W. Foster, M. A. Dominguez-Steglich, S. Guioli, C. Kwok, P. A. Weller, M.Stevanović, J. Weissenbach, S. Mansour, I. D. Young, P. N. Goodfellow, J. D. Brook,A. J. Schafer, Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene. Nature 372, 525–530 (1994).doi:10.1038/372525a0 Medline
[4]T. Wagner, J. Wirth, J. Meyer, B. Zabel, M. Held, J. Zimmer, J. Pasantes, F. D.Bricarelli, J. Keutel, E. Hustert, U. Wolf, N. Tommerup, W. Schempp, G. Scherer,Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9. Cell 79, 1111–1120 (1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90041-8 Medline
[5] http://science.sciencemag.org/content/337/6099/1159
[6]N. Gonen, A. Quinn, H. C. O’Neill, P. Koopman, R. Lovell-Badge, Normal levels of Sox9 expression in the developing mouse testis depend on the TES/TESCO enhancer, but this does not act alone. PLOS Genet. 13, e1006520 (2017). doi:10.1371/journal.pgen.1006520 Medline
[7] http://www.sciencemag.org/news/2018/06/little-piece-dna-makes-girls-boys
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作者 | 代絲雨
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