1870年，傳教士李提摩太受英國浸禮會委派來華傳教，最初在山東煙臺活動，但由於民眾對外國人的仇視，效果不好。兩年後，他試圖在定海定居，又受到民眾阻撓。最後，他被迫離開定海。
值得一提的是，1875年，他還在煙臺與準備同英國簽訂《煙臺條約》的李鴻章首次見面。當時，李鴻章的很多士兵由於患熱病和痢疾來浸禮會的醫院診治，李提摩太將一些奎寧丸和止痛藥作為禮物送給李鴻章。之後，兩人又在天津、北京等地多次見面。
同年，李提摩太轉往山東青州府傳教。為了打開局面，他身穿中國儒生長袍，並戴上假辮子，學習熟悉儒家經典，逐漸取得當地官紳與民眾的認同。1876年，華北地區發生特大旱災，史稱“丁戊奇荒”。因清政府財政緊張，對這場大旱災缺乏完善的救濟，導致災民遍地，這為李提摩太賑災傳教提供了機會。
當時，李提摩太所在的青州府災情特別嚴重，他騎馬到各縣查看災情，見大批災民到廟中的神像面前跪拜祈雨，於是他到處張貼海報，宣稱：“若想求得雨，最好拋棄死的偶像，追求活的上帝，向上帝禱告，按照他的戒律和要求生活。”許多災民看了海報後，紛紛找李提摩太詢問。
李提摩太乘機向他們傳教，發了一些“勸世真言”之類的小冊子。但這並沒有改變災情，為此一些災民開始搶劫造反，甚至還鼓動李提摩太充當暴動的首領：“他們已經安排好了房子，並且有數不清的人準備接受我的命令。我告訴那兩位民眾代表，我從來沒想到要幹這種事情，因為那隻會加重民眾所遭受的苦難。暴動一旦開始了，沒有人知道會如何收場，但亳無疑問會造成大規模流血。我建議他們採取建設性的方式，而不是通過破壞，來改善人們的處境。”
為了最大限度救濟災民，李提摩太開始積極向在華外國人籌集錢糧。當然，在賑災時，他也向災民宣講福音，吸引了部份災民信教。此外，他還專門建立了5所孤兒院用以收留大約500名孤兒。1877年11月，因山西災情嚴重，李提摩太前去賑災，青州民眾為了感謝他，特別製作了匾額為其送行。
李提摩太在山西的賑災，贏得了當地民眾的感激與擁戴。他在回憶錄中曾稱，當地災民要送其一頂“萬民傘”作為禮物，上面寫著心存感激的災民的名字，但被他以花費過大為由婉拒。部分民眾甚至索要李提摩太等人的照片，供奉在廟宇裡敬奉。而平陽府的文人們則給李提摩太立了一塊石牌，銘記了他提供的幫助。
李提摩太在山西與官員交往頻繁，曾與途經太原的陝甘總督左宗棠見面。“一開始，他對我送的世界歷史圖解表示了興趣，評論了一番。接著，他談到了剛剛在甘肅啟動的、引進毛紡織機器的改革，他給我看毛紡廠的樣品。”
李提摩太還與時任山西巡撫張之洞交往頗深，向其提出諸多改革建議，但未接受張之洞提出的請其放棄傳教工作，參與中國政務的邀請。後來，張之洞調任湖廣總督，在湖北落實了他的部分改革建議。張之洞到湖北後，又一次邀請其參與幕府，他再次拒絕，並稱：“我也有一種感覺，在這邀請下面，仍然遺留著強烈的排外情緒，我擔心那會在工作中導致過多摩擦。在當時的官員中，他大概是唯一頭腦清醒、辦事認真的人，其他的各級官員都在酣睡，盲目自負，對民眾的苦難漠不關心。”
在1898年戊戌變法期間，深受李提摩太論著影響的維新派代表人物康有為曾邀請其出任光緒帝的外國顧問。他在9月中旬抵達北京，並且準備9月23日受光緒帝接見，但後因慈禧太后發動政變，囚禁光緒帝，變法失敗而未果。
李提摩太曾建議維新派變法需要逐步進行，不能操之過急，並且需要爭取慈禧太后的同情，但維新派仍堅持實行激進改革。在慈禧太后發動對維新派的逮捕後，他也試圖營救。但由於英國公使對維新派的冷漠，李提摩太的營救最終無果。
李提摩太歷來主張中國需要改革，反對暴力革命，併為此與孫中山發生了爭論。1896年，孫中山在英國倫敦被清政府逮捕並被關在中國公使館，後被友人救出。此後不久，他到倫敦與在英國休假的李提摩太見面，但兩人就改良與革命問題，一直未達成共識。
1902年春，李提摩太抵達太原，經過與山西官員多次磋商，利用教案“賠款”於當年6月初創辦山西大學堂西學專齋，由其代為經理十年。6月下旬，西學專齋正式開學，李提摩太任專齋總理，英國傳教士敦崇禮任總教習，具體負責專齋辦學。
李提摩太來華後，對佛教也頗有研究，他希望增進其與基督教的交流對話。他翻譯了一些著名的佛教經典，還將《西遊記》翻譯成英文，以《出使天國》為名出版。值得一提的是，李提摩太在1899年翻譯出版的《大同學》一書中，還對馬克思和《資本論》進行了介紹，並提到了“安民新學”（即社會主義），這也是西方人最早向中國介紹馬克思主義。
作為晚清政壇的風雲人物，李提摩太成為當時清朝權貴的座上賓，並因處理山西教案有功在1903年獲得清政府賞賜的頭品頂戴，後在1907年還因辦學成績卓著獲得清政府頒發的二等二級雙龍寶星勳章，1910年又被清政府賜予“三代正一品”封典，故其有“洋大人”之稱。
對於李提摩太在晚清社會的影響，正如為其寫傳的傳教士蘇慧廉所說：“在中國還沒有哪一位外國人、傳教士或教友能有這麼高的知名度。在中國的每個行省、城市以及數不清的城鎮和鄉村，李提摩太這個名字廣為人知，並備受推崇。他對中國的熱愛也得到了人們的肯定。”
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