DNA損傷的後果很嚴重，所以生物進化出了各種修復手段，針對不同類型的損傷。真核生物的DNA修復主要有4種類型：核苷酸切除修復（NER）、鹼基切除修復（BER）、錯配修復（MMR）和雙鏈斷裂修復（DSBR）。
真核生物的四種DNA修復類型。Prog Neurobiol. 2011 Jul; 94(2): 166–200.
NER可切除大片段的DNA損傷，BER可修復個別鹼基的損傷，MMR用於修復鹼基的錯配，而DSBR又包括兩種機制：非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）。NHEJ直接連接斷端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色單體作為修復模板。
多數DNA修復用的蛋白在平時不會大量表達。例如很多修復途徑需要核酸內切酶，但內切酶同時也可以降解核酸，造成額外的損傷，所以只有在需要時才會大量合成。其它與修復相關蛋白的表達以及活性也同樣需要一個調控機制。
另一方面，修復會涉及DNA合成、染色質重塑等過程，需要足夠的核苷酸、還原力、甲基和乙酰基供體等，所以這個調控機制還要負責啟動代謝重編程，以提供代謝方面的支持。
DNA損傷修復需要代謝支持。Front Oncol. 2018; 8: 15.
這種調控機制由DNA的損傷觸發，引起細胞內的一系列相關反應，統稱為DNA損傷反應（DNA damage response，DDR）。DDR識別損傷，然後啟動級聯反應，根據損傷程度決定細胞命運。如果損傷嚴重到難以修復，細胞會進入凋亡甚至壞死；如果損傷輕微並可修復，細胞繼續存活並啟動修復程序。
DNA損傷反應調控細胞命運。Cancer Biol Ther. 2015 Jul; 16(7): 1005–1013.
DDR從兩個方面對需要修復的細胞進行調整：一方面通過激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入有絲分裂期，直至修復完成；另一方面則激活並協調各種修復途徑，以及誘導代謝重編程。
一般認為，DDR中起主導作用的是三個PI3K相關激酶（PIKK）家族的激酶：DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）、毛細血管擴張性共濟失調症突變激酶（ATM），以及ATM和Rad3相關激酶（ATR）。
三種DDR激酶的結構。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
DNA-PK和ATM主要參與DSB（雙鏈斷裂）修復，而ATR參與多種DNA損傷的修復，特別是與DNA複製相關的損傷。ATR的多功能性使其對於複製細胞的生存能力至關重要。
DNA-PK發現於1985年，1993年有人意識到它可能在體內被DNA雙鏈斷裂（DSB）激活。後來在腫瘤細胞和修復缺陷小鼠中的一系列實驗證明DNA-PK對於DSB修復中的非同源末端連接（NHEJ）途徑非常重要。
DNA-PK本身並不能識別損傷部位，它需要一種輔助的蛋白因子Ku80。其實DDR的三個激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA損傷位點的，ATM需要NBS1，ATR需要ATRIP。
DDR的募集和激活。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
Ku異二聚體的結構為籃狀，具有容納dsDNA末端的中心腔。Ku與斷裂的雙鏈DNA末端結合，然後募集DNA-PK並激活。DNA-PK結合並穩定DNA末端，隨後募集其他NHEJ核心因子，將末端緊密對齊並連接起來。
DNA-PK參與NHEJ修復過程。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
NHEJ將兩個斷裂的DNA末端連接起來，無需修復模板。儘管NHEJ可能引入錯誤，但哺乳動物細胞中的大多數DSB是由此途徑修復的。只有當NHEJ失效時，細胞才必須使用其他末端連接途徑，例如由DNA聚合酶θ介導的末端引入途徑，該途徑可以引入廣泛的突變。
在淋巴細胞發育過程中，需要通過基因重排產生抗體多樣性，所以抗體和T細胞受體基因座中會產生DSB。這些DSB需要NHEJ進行修復，因此大多數NHEJ相關缺陷會導致哺乳動物嚴重的免疫缺陷。
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