近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准avapritinib（阿伐普利尼，Ayvakit,BLU-285）用于无法通过手术切除或已扩散到身体其他部位的的成人GIST肿瘤，其中PDGFRA 外显子18突变或D842V 突变。
对于患有PDGFRA外显子18突变的肿瘤患者，这项批准彻底改变了这部分患者的预后。
目前大部分胃肠间质瘤（GIST）患者可以用伊马替尼（Gleevec）治疗，在耐药后可以获益于舒尼替尼（Sutent）等药物。但是，先前批准用于治疗GIST的药物均未在PDGFRA外显子18突变阳性患者中有效。
在一项小型临床试验中，阿伐普利尼获得了FDA批准，因为PDGFRA外显子18突变的参与者，有84％的患者缩小或完全消失，另有12％的肿瘤停止生长，对这部分患者来说意义重大！
并且avapritinib的治疗反应是持久的。开始治疗一年后，对avapritinib有反应的肿瘤中有74％仍未进展，参加试验的一年后有90％的试验参与者还活着。
没有钥匙的锁-PDGFRA外显子18突变的GIST
在患有胃肠间质瘤的人中，最常见的部位是胃和小肠，但也可能在胃肠道内或附近的任何地方发现。对于如果无法通过手术完全切除肿瘤或肿瘤已转移，靶向治疗是一种标准治疗方法。
目前，高达85％的GIST肿瘤在PDGFRA和KIT这两个基因突变之一。这些突变导致异常KIT和PDGFRA蛋白的产生，从而驱动癌症。这两种蛋白质通常可以通过伊马替尼和类似的药物来关闭，这些药物会阻止蛋白质的活性。 但是PDGFRA外显子18突变却很特别，它改变了PDGFRA蛋白的形状，从而阻止了药物与其结合。针对PDGFR [外显子18]突变，以前的“钥匙”都不适合这把“锁”。
avapritinib选择性结合PDGFRA和KIT蛋白，在实验室研究中，该药物可与所有测试的突变PDGFRA蛋白结合并抑制其在癌细胞中的活性。
胃肠间质瘤目前已获批的四款药物：Avapritinib，伊马替尼，舒尼替尼，瑞格菲尼。Avapritinib仅与细胞中称为激酶（红色圆圈）的特定突变酶结合，而类似药物则与更多激酶结合。 图片：Cell Signaling Technology。
高响应，异常副作用
一项名为NAVIGATOR的早期试验，包括43名PDGFRA外显子18突变阳性GIST的患者，数据显示：
有34名（79％）的肿瘤缩小（部分缓解）;
3名（7％）完全缓解(肿瘤完全消失);
5名（12％）的肿瘤停止生长（疾病稳定）。
常见副作用包括恶心，疲劳和贫血。 较严重但较不常见的副作用包括脑血管出血和认知障碍，例如记忆力障碍和精神错乱。
美国癌症研究中心（NCI ）的约翰格洛德（John Glod）表示，该药物是为基因定义的小型人群设计的。 我认为这就是我们的肿瘤学意义所在。格洛德博士专门治疗肉瘤，包括GIST。“我们将癌症进行越来越精准的细致分类，这些新药对这些患者可以很好地起作用。”
胃肠间质瘤的其他研究进展
Ripretinib
Ripretinib是一种II型激酶抑制剂，能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，是一种具有“开关控制”功能的激酶抑制剂，能使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象，进而抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体。Ripretinib在临床前癌症模型以及初期临床试验中显示出的有效性也验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST患者中的普遍性KIT突变。
III期研究（INVICTUS）的数据显示：与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗患者的肿瘤进展或死亡风险降低了85%，中位OS 15.1个月，安慰剂组6.6月，Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且Ripretinib表现出较好的耐受性。
Larotrectnib
全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），自2018年11月获批上市以来，给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。
该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。在0.7%~3.6%的消化道肿瘤中存在NTRK基因融合。
所以，如果大家做了基因检测，可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变，可致电全球肿瘤医生网医学部进行报告解读。
相信随着越来越多靶向药物的问世，胃肠间质瘤的患者能获得更多的治疗选择和更长的生存获益，也希望这些药物能尽早在我国上市，纳入医保，造福更多的患者。
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