摘要
#對民眾和社會有貢獻的監管才是科學監管，依據風險效益客觀評審新藥，讓審評結果最終服務於社會，這是PMDA的理念。
#PMDA的審評員有強烈的使命感，誠如中國的審評員一樣，是責任心使然，但很強烈。
#與美國FDA的使命不同，PMDA增加了藥物不良反應救濟的使命，這是他們最引以自豪的。這是在一系列藥害事件的背景下產生的。
#PMDA允許日本患者和家屬可以直接向PDMA報告不良反應。日本政府認為要注重患者聲音，而不只是從醫療從業人員中聽取建議。
#日本新藥優先審評時限已達到基本平衡，解決了藥品審批滯後的問題。
#眾多醫學背景的人在政府行政機構工作並不容易，PMDA經常需要到大學和醫學院裡尋求支援。
#日本通過較低的審評收費，在一定程度上降低了藥企的研發費用開支，增加了企業研發新藥的積極性。
#PMDA的審評工作須要有精準的可預見性、可評估性，所有判斷必須基於清晰的證據，正大力倡導監管科學，以此作為審評的基石。
#地平線計劃（Horizon）針對新技術如AI、細胞治療、程序醫療器械、基因編輯技術等新技術加以評估。
#《再生醫學促進法》頒佈促進了再生醫療產品的開發。
#日本可以使用亞洲其他國家的臨床研究數據，亞洲其他國家也可以應用日本對其臨床研究數據的評價結果。
#PMDA新任理事長藤原康弘博士提出了四個優先（4 First）, 分別是患者至上、可及性優先、安全性優先和亞洲優先。
撰文|毛冬蕾
現場採訪| 毛冬蕾 文英淑
日文版翻譯|文英淑 王琳琳
2019年11月10~12日在東京召開的藥物信息協會（DIA）第16屆年會上，包括獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）前任理事長近藤達也博士和現任理事長藤原康弘博士，及各審評部門負責人在內的8位官員參與了研討。（見《PMDA藤原康弘：如果我成為患者，一定考慮參加臨床試驗》）
在會場外，PMDA設置了生動活潑的展臺。兩位PMDA的同事不斷向經過的人們宣傳PMDA為製藥企業提供的審評服務和培訓計劃，讓我近距離感受到PMDA的開放與活力。
PMDA在DIA年會上設置了生動活潑的展臺。
PMDA國際部長佐藤淳子博士（右三）、監管科學中心主任佐藤大作博士（左二）、醫療情報活用部部長宇田佳明博士（左一）日本DIA負責人總經理植村昭夫博士與筆者合影（右二）。
PMDA於2004年成立，現已發展成全球領先的監管機構，他們是如何做到的？日本新藥審評經過多年的努力，已基本消除積壓與滯後，並不斷創新，背後的原因是什麼？PMDA的理念和遠景又是什麼？
員工工作證：時刻將理念牢記於心
在日本DIA負責人總經理植村昭夫博士的安排下，我們與PMDA國際部長佐藤淳子、監管科學中心主任佐藤大作及醫療情報活用部部長宇田佳明進行交流。PMDA的服務精神從哪裡來？我將心中第一問題拋出來。佐藤大作笑著告訴我，PMDA的運營也有一部分來自於國民稅金，提高國民健康衛生保健，促進藥品可及性，支持藥企的研發活動是他們的責任和義務。在他看來，對民眾和社會有貢獻的監管才是科學監管，依據風險效益客觀評審新藥，讓審評結果最終服務於社會，這是PMDA的理念。
佐藤淳子博士（右一）、佐藤大作博士（右二）與宇田佳明博士
佐藤大作博士自1992年以來在日本厚生勞動省（MHLW）擔任技術行政官，2013~2016年，他分別擔任PMDA新藥V部（腫瘤藥物）審查部長和再生醫療產品等審查部長。講到動情之處，他把他脖子上掛著的工作牌摘下來，牌子背後滿滿印著PMDA的理念，“我們時刻將這些理念牢記於心。” 佐藤博士說。
佐藤大作博士展示工作證
工作證背後印的理念
他說，PMDA的審評員有強烈的使命感，誠如中國的審評員一樣，工資可能沒有製藥公司裡高，不過為了保健衛生，他們一直勤奮工作，這個動力非常簡單，是責任心使然，但很強烈。
當然，要在工作中保持動力並不容易，所以，在藤原康弘博士的帶領下，PMDA加大對新審評員的培訓，甚至讓大家輪崗，體驗不同職責，瞭解新藥審評後實際醫療現場發生的事。另外，PMDA提供審評員外出培訓和學習的機會，讓他們不斷保持工作的熱情和動力。接下來的交流圍繞PMDA的過去、現在與未來發展展開。
PMDA的歷史：藥害事件促使救濟使命
PMDA是厚生勞動省醫藥食品局所管轄的獨立行政法人。
根據《日本藥事法》規定，厚生勞動大臣可將審批工作委託給PMDA進行。PMDA的業務包括藥品和醫療器械審評審批、安全對策、健康損害救濟三大功能。厚生勞動省負責行政審批處置權限和制定法律法規，而PMDA的重要職能之一就是技術審評。
如果與我國藥品監督管理局（NMPA）作為對照，相當於NMPA所屬單位國家藥典委員會、藥品審評中心、審核查驗中心的藥品和醫療器械業務，以及藥品評價中心和醫療器械技術審評中心所涵蓋的業務內容。
（1）PMDA的綜合職能
PMDA於2004年4月開始運營。PMDA開展對藥物副作用和通過生物來源感染引起的健康危害的快速救濟措施（健康損害救濟措施）；為保證藥物和醫療器械的質量、有效性和安全性提供從臨床前至審批為止的一貫指導和審評工作（審評審批）；並收集，分析和提供上市後安全信息（安全措施），從而為改善國民健康做出貢獻。下面介紹每個業務的詳細信息。
1.藥物不良反應救濟工作
(1)為那些由於藥物不良反應或生物來源感染導致疾病的患者或殘疾者提供醫療幫助以解決醫療保健費用、殘疾人撫卹金和倖存者撫卹金；
(2)為脊髓視神經病(SMON)患者的治療、由於血液製品感染的HIV攜帶者和AIDS病患者提供醫療津貼。
2.審評相關工作
(1)根據藥事法進行新藥和醫療器械以及再生醫療產品等審評審批;
(2)為相關臨床試驗提供指導和建議;
(3)對申請附加的數據進行GLP和GCP合規性評估,對申請進行再審查和再評價;
(4)通過GMP檢查評估生產設施、工藝和質量控制;
(5)根據藥事法進行再審查和再評價。
3.安全措施
(1)收集、分析與發佈與藥物和醫療器械以及再生醫療產品等的質量、有效性和安全性相關的信息；
(2)與消費者和其他與藥物和醫療器械以及再生醫療產品等有利害關係的團體進行磋商和調整;
(3)為藥品和醫療器械以及再生醫療產品的生產銷售等提供指導和建議,以改善其安全性。
（2）PMDA的內部組織機構
PMDA由以下科室組成,分別為健康被害救濟部、審查業務部、審查管理部、新藥審查第一部、新藥審查第二部、新藥審查第三部、新藥審查第四部、新藥審查第五部、再生醫療產品等審查部、疫苗等審查部、一般藥等審查部、仿製藥等審查部、醫療器械審查第一部、醫療器械審查第二部、醫藥品品質管理部、醫療器械品質管理・安全對策部、醫藥品安全對策第一部・第二部、國際部、下一代評價手法推進部、醫療信息活用部等。
與美國FDA的使命不同，PMDA增加了藥物不良反應救濟的使命。從歷史看，這是在一系列藥害事件的背景下產生的。1974年反應停(沙利度胺)事件導致的“海豹肢畸形”患兒在日本大約有1000名，1979年SMON綜合症(亞急性脊髓視神經神經病)的藥害事件導致11000人患病，死亡幾百人，最終得到訴訟和解。
1979年，日本成立了藥品不良反應受害救濟基金組織。
隨後，該組織為確保藥品的質量、有效性和安全性而進行一系列機構設置相關的法律的修訂。1994年由於加入了研究調查的機制，改名為醫藥品不良反應受害救濟·研究振興調查機構。
1996年，日本修訂了《日本藥事法》。1997年日本開始實施遵循法律的GCP。2002年通過了“藥事法修訂”。2001年根據特殊法人等整理合理化計劃的內閣決定，國立醫藥品食品衛生研究所醫藥品醫療器械評審中心，和醫藥品不良反應受害救濟·研究振興調查機構以及財團法人醫療器械中心的一部分得以整合，並於2004年4月1日成立了PMDA。
PMDA的現狀：新藥審評快速高效
PMDA的理念是基於“減輕健康損害”，“批准審查”和“安全措施”，審評審批更有效、更安全的藥物、醫療器械和再生醫療產品。為了將此類產品更快交付到患者手中，PMDA從開發階段到上市後都參與和確保這些產品的質量、有效性和安全性。
《日本藥事法》中沒有規定藥品技術審評時限，PMDA在中期計劃中設定了各品種的目標審評時間，加快審評進程。
經過多年的努力，日本藥品的審評時限情況見附表。從表1可看出，日本新藥優先審評時限已達到基本平衡，解決了藥品審批滯後的問題。在優先審評方面，2018年PMDA計劃用9個月完成目標藥物80%的審評進度，而實際所用時間為8.6個月，總共完成了47個新藥的審評。
在非優先審評新藥審評方面，2018年PMDA計劃用12個月完成目標藥物80%的審評進度，而實際所用時間為11.9個月，總共完成66個新藥審評，其中獲批最多的是抗腫瘤藥。
表1 2014~2018年PMDA新藥平均審評時限（優先審評藥物）
*1、審批的新藥基於其有效成分的創新藥
表2 2014~2018年PMDA新藥平均審評時限（非優先審評新藥）
* 1.審批的新藥基於其有效成分的創新藥
（數據來源：PMDA 2018-2019財年報告）
從表2可知，2018年PMDA批准的非優先審批藥物數量為66個，其中80%的藥品註冊平均時長為11.9個月以內。雖然每年通過的藥品申請數量僅有小幅變化，但完成審評進度達到目標的藥品佔比從2014年的60%增長到2018年的80%。在短短5年時間，PMDA的審評效率不斷提高，反映出日本的藥品註冊工作向高效有序的方向發展。
以上數據表明，在品種批准數量增加、審評任務增加的情況下，日本平均審評時間呈現逐年遞減趨勢，說明日本監管當局採取的相關措施縮短了藥品技術審評的時限。
2010年，PMDA在其《服務簡介》（Profile of Services）中表示，爭取在2011年達到使日本批准新藥較美國與歐盟批准新藥上市的延遲時間縮短2.5年的目標，決定優化新藥審評體系並制定了8項措施：（1）增加審評人員；（2）加強培訓；（3）擴大溝通範圍，提高溝通質量，減少研發週期；（4）加強並提高審評進度管理的透明性；（5）推進國際多中心臨床試驗；（6）明確審評標準；（7）為已有的審評諮詢系統建立指導性文件；（8）實施項目管理系統。
在8項措施中，增加審評人員被列為第一位。PMDA審評人員數量逐年增加（見表3），縮短審評時限的關鍵因素在於審評資源是否充足。截至2019年4月，PMDA全職審評人員為561人，大約65人具有醫學背景。
佐藤大作告訴我們，如此多醫學背景的人在政府行政機構工作並不容易，為了解決這個問題，PMDA經常需要到大學和醫學院裡尋求支援。
表3 近年來PMDA全職人員數量
（數據來源：PMDA 2018-2019財年報告）
PMDA為了保持創新步伐，2012年5月專門設立了由前沿科學研究領域的資深專家組成的科學委員會。從臨床試驗諮詢開始到審評審批申請，均由同一審評團隊進行審評，並在審評過程中邀請外部專家參與審評的方式。同時，採取設立目標審評時間，在網站發佈審評時限等措施。通過這些措施加快審評。日本每年在其年度報告中規定了藥品註冊申請人需要交付的費用。日本藥品註冊2018年的收費標準見表4。
表4 2018年PMDA新藥註冊收費標準（日元）
（數據來源：PMDA 2018-2019財年報告）
PMDA的藥品註冊收費屬於行政收費，總體來說，PMDA收費標準分類明確，表達清晰。此外，PMDA的收費標準普遍較低，例如，如第一類醫藥品非孤兒藥的首次註冊的總費用為36,218,400日元（約217萬人民幣），而同期同類別的歐洲藥品管理局（EMA)29.2萬歐元起(約224.8萬人民幣），美國FDA需要臨床試驗的收費約為258.8萬美元（約1811.6萬人民幣）。日本通過較低的收費，在一定程度上降低了藥企的研發費用開支，增加了企業研發新藥的積極性。
宇田佳明博士說，今年3月，PMDA出臺一項新政策——允許日本患者和家屬可以直接向PDMA報告不良反應。出臺這項政策背景是：15年前日本曾發生過一起醫療事故，一款血液製劑感染了丙肝病毒。
因為有了這起事故，日本政府認為要注重患者聲音，而不只是從醫療從業人員中聽取建議。為了驗證是否可從患者彙報這種制度的可行性，PMDA在2012年出臺了政策。但從試行到現在來看，更需要解決的是提高患者的意識。
為此，佐藤大作說，厚生勞動省為了提高國民對藥品的安全意識，印了很多教材和海報派發給中學生，告訴他們什麼是藥物不良反應。“希望能影響年青一代，提高和豐富他們的藥物安全知識和意識。” 佐藤大作說。
PMDA的未來重視再生醫學產品和亞洲優先
自2004年PMDA成立以來，新藥審評週期已大大縮短，並且基於監管科學已取得了穩定的結果，但是，全球對創新產品審評審批提出了新要求，申報量不斷增加，未來PMDA將致力於提高單個審評審批業務的質量。
PMDA提倡監管科學，從科學角度出發，考慮時限，制定合適的風險獲益評價策略，本著“安全第一”的精神開展運營，並確保透明性。今後的課題是進一步改善PMDA審評的依據，並將其準確地傳達給醫療機構、患者和公眾。此外，“減輕健康損害”對日本來說十分重要。
PMDA的審評工作必須要有精準的可預見性、可評估性，在融合最新科學知識的同時，所有的判斷必須基於清晰的證據。因此，PMDA正大力倡導監管科學，以此作為審評的基石。PMDA在2018年4月成立科學監管中心，科學監管令前沿科技能夠真正惠民。科學監管中心與多個部門合作，以改進相關服務。
值得一提的是地平線計劃（Horizon），該計劃專門針對新技術如AI、細胞治療、程序醫療器械、基因編輯技術等新技術加以評估，如果要應用這些新技術，PMDA隨之要配套哪些監管內容，會做討論。“PMDA並不是等待新技術到來了再想怎麼做，而是有前瞻性、計劃性第做積極的準備。”佐藤大作說。
對於新技術的獲得，如果只依靠PMDA難以實現，他們成立了科學委員會，旨在吸取外部專家的意見，提高PMDA的整體能力。並招聘具有相應技能和技術的新員工來實現新技術，以加強其對新興技術產品的審評能力。
為了使患者能更快獲得更有效的藥物、醫療設備和再生醫療產品，PMDA致力於以快速，適當的方式進行審批。5年前，《再生醫學促進法》頒佈，隨後，根據該法藥事法修訂後，日本有5個再生醫療產品獲批，該法案對促進了再生醫療產品的開發。
之後日本超過130項臨床試驗計劃開展，而在這項法規實施的2012年前，日本只有4項臨床試驗計劃開展。PMDA為相應的企業提供很多建議，包括諮詢，告訴他們如何開展臨床試驗。該法案是非常自然和順應日本再生醫學發展而制定的。
PMDA作為與EMA、FDA同等地位的藥品監管機構，正積極參與國際法規的討論，並致力於提高亞洲藥品監管水平。2016年4月，PMDA成立了藥品和醫療器械亞洲培訓中心。2016年6月，成立北陸分部。2018年4月，成立了監管科學中心。正如PMDA新藥審評一部負責人宇津忍說，日本可以使用亞洲其他國家的臨床研究數據，亞洲其他國家也可以應用日本對其臨床研究數據的評價結果。
2019年6月，PMDA新任理事長藤原康弘博士提出了四個優先（4 First）, 分別是患者至上、可及性優先、安全性優先和亞洲優先。正如他在上任致辭寫的到，PMDA自建立以來，一直促進和推動科學監管，以高效、保質的審評服務讓新的藥品、醫療技術及醫療器械更早惠及患者。其三大綜合職能中，對藥物不良反應救濟工作是日本獨有的使命，也令PMDA倍感自豪。未來，PMDA將繼續積極提出新的倡議，為民眾健康和安全作貢獻。
佐藤淳子博士（右三）、佐藤大作博士（左二）、宇田佳明博士（左一）春天醫藥文英淑（右一）與筆者合影（右二）。
參考：
https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/prescription-drug-user-fee-amendments
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/fees-payable-european-medicines-agency#fees-for-marketing-authorisations-section
日本PMDA 《服務簡介》（Profile of Services）2019
編後：特別緻謝PMDA對本文的確定、修改和建議。感謝姜海、文英淑、王琳琳、姚立新、徐樹明、植村昭夫（排名按中文漢語拼音順序）提供的幫助。為加強中日兩國藥品監管和產業的交流合作，1月6日，“2020中日醫藥健康交流會”在京舉行。全國政協副主席、農工黨中央常務副主席何維，國家藥品監督管理局局長、農工黨中央副主席焦紅，日本藥品醫療器械綜合機構(PMDA)理事長藤原康弘，日本卓越醫療理事長、日本藥品醫療器械綜合機構名譽理事長近藤達也出席會議。近年來，中日藥品監管機構、醫藥企業交流日益增多，一批先進的醫療技術和成果也在不斷轉化和落地，衷心祝願中日兩國迎來更廣闊的合作前景。
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