編前語

今年7月下旬，《呼吸界》推出的「感染新說」系列，受到了業內的廣泛關注和好評。編輯組整理了後臺讀者提出的諸多問題，特別約請該領域權威專家共同策劃，就鉅細胞病毒肺炎、人（禽）流感病毒肺炎、重症流感病毒肺炎等方面的經典病例及診治進展進行了專業論述，現與大家分享。

人禽流感是一種由禽流感病毒中某些亞型病毒引起的急性呼吸道傳染病，臨床表現因感染的病毒亞型不同而各異。目前能夠感染人的禽流感病毒主要有H5、H7、H9和H10亞型。上呼吸道病毒感染向下蔓延侵犯肺實質引起病毒性肺炎。從事家禽養殖業者及其同地居住的家屬、在發病前1周內到過家禽飼養、銷售及宰殺等場所者、接觸禽流感病毒感染材料的實驗室工作人員、與禽流感患者有密切接觸的人員均為高危人群。傳播途徑多為直接接觸傳播。禽流感病毒易侵犯人體肺組織，病情進展快，重症肺炎病例常併發急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）、多器官功能障礙綜合徵（MODS），甚至導致死亡。早診斷、早治療、加強重症病例的救治，是提高治癒率、降低病死率的關鍵。

1例重症人禽流感病毒性肺炎的救治體會

福建省2014年4月收治1例危重症人感染H7N9禽流感病毒老年患者，終因合併肺隱球菌病致呼吸循環衰竭死亡。

臨床資料

病例資料

患者男性，80歲，農民。因「反覆咳嗽10天，發熱2天，氣促半天」於2013年4月27日入院。患者入院前10天出現陣發性乾咳，無痰，無發熱，無胸悶、氣促等症狀，在當地診所輸液抗感染治療（具體不詳）3天，咳嗽症狀反覆；入院前2天出現發熱，體溫最高達37.7°C，咳嗽加重，伴輕度氣促，胸片示「慢性支氣管炎伴感染」，血常規：WBC 8.6×10^9/L，N89.5%，HB137g/L，PLT129×10^9/L，4月26日晚咳嗽、咯粉紅色泡沫樣痰，氣促明顯，不能平臥，大汗淋漓，顏面青紫，於27日上午由「120」急診收入院，急診胸片示「慢性支氣管炎伴雙下肺感染」（圖1）。

【圖1】胸部X線片。A.2013-04-26胸片示：慢性支氣管炎伴感染；B.2013-04-27胸片示：慢性支氣管炎伴雙下肺感染，較前明顯進展。

入院查體：T36.8°C，P116次/分，R30次/分，BP174/90 mmHg，SpO2 38%。精神萎靡，端坐呼吸，口唇、皮膚末梢紫紺，頸靜脈無怒張，兩肺聞及溼羅音，心率116次/分，心律齊，心音低鈍，無雜音。腹部膨隆，腹肌軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音減弱。雙下肢無水腫。既往體健，發病前有家禽接觸史。入院後查血常規：WBC 6.25×10^9/L，N% 89.6%，L% 7.8%，HB 145 g/L，PLT 121×10^9/L；生化示：GLU6.74 mmol/L，TP 47g/L，ALB21 g/L，AST57 U/L，LDH 452 IU/L，BUN 9.8mmol/L；CRP101.33mg/L；血氣分析示：pH 7.390，PaCO2 35.9mmHg，PaO2 31.8mmHg，SaO2 59.5%；凝血四項：纖維蛋白原5.55 g/L；魚精蛋白副凝集試驗陰性；D-二聚體定量1440.0 ug/L；肌鈣蛋白10.046 ng/ml，BNP54.99pg/ml。2013-04-28咽拭子甲型流感病毒抗原檢測及H7N9病毒核酸檢測回報均陽性。

診斷

①人感染H7N9禽流感病毒（確診病例）；②重症肺炎合併ARDS；③多臟器功能障礙（心肌損害、肝功能損害、腎功能損害、胃腸道功能損害等）；APECHE II 評分42分。

診治經過

患者入院後立即給予無創機械通氣（吸氧10 L/min），同時給予口服奧司他韋抗病毒、頭孢曲松/他唑巴坦、莫西沙星抗感染及激素、祛痰平喘、心肌營養、改善微循環等藥物治療，患者在無創通氣支持下，SpO2波動於70%左右，遂於2013年4月27日14時30分行氣管插管機械通氣（AC模式，R14次/分，VT600 ml，FiO2100%），SaO2 60%-80%。氣管內吸出大量粉紅色泡沫痰。4月28日5時許血壓下降至66/40 mmHg，予以多巴胺維持血壓，並於15時轉入ICU隔離治療。

經奧司他韋（150mg，PO，bid）治療11天后，患者咽拭子、氣管內分泌物及胸腔積液中H7N9病毒核酸仍陽性，5月8日改用帕拉米韋注射液（軍事醫學科學院）（600 mg，VD，qd）治療5天后，5月14日氣管分泌物及胸液標本H7N9病毒核酸轉陰性。期間患者相繼出現呼吸衰竭、循環衰竭、心跳驟停、胃腸功能衰竭、肝腎功能不全、肺部感染、感染性休克。先後採用氣管插管、氣管切開機械通氣，床邊持續血濾（CRRT），血漿置換，人工膜肺氧合（ECMO），床邊支氣管鏡下呼吸道管理，胃鏡引導留置鼻空腸管等治療，同時行右心漂浮導管、動脈血壓等實時監測，有效地控制了病情，胸部影像好轉。但於5月22日始胸部影像學變化進行性加重（圖2），終因患者高齡體弱、肺部感染加重致多臟器功能衰竭，於2013月27日搶救無效死亡。

【圖2】患者診治期間胸部影像學變化趨勢圖

經與患者家屬溝通簽署知情同意書後，採用穿刺活檢針進行肺、心臟、肝、腎器官病理檢查。肺組織病理示：肺組織大片壞死及滲出，其中見有隱球菌孢子及真菌集落，PAS及PAM-Masson染色找到多量隱球菌（圖3）；心臟病理示：心肌細胞輕度腫脹，間質輕度水腫（圖4a）；肝臟病理示：肝臟組織顯著小泡性脂肪變性伴3帶肝細胞內瘀膽（圖4b）；腎臟病理示：腎小管輕度腫脹及空泡變性（圖4c），心肝腎組織光鏡觀察及特殊染色均未發現隱球菌病變。

【圖3】肺組織病理切片。A.送檢為組織大片壞死及滲出，其中見有隱球菌孢子及真菌集落；B. PAS染色找到多量隱球菌；C.PAM-Masson染色找到多量隱球菌。

【圖4】心臟、肝臟及腎臟組織病理切片。A.心肌細胞輕度腫脹，間質輕度水腫；B.肝臟組織顯著小泡性脂肪變性伴3帶肝細胞內瘀膽；C.腎小管輕度腫脹及空泡變性

1、IH7N9禽流感病毒的生物學特性與抗病毒治療

H7N9禽流感病毒可與а2,3-糖苷唾液酸及а2,6-糖苷唾液酸兩種受體緊密結合，並且在人的上、下呼吸道上皮細胞和肺泡上皮細胞中均可迅速複製、繁殖，引起局部和全身的「細胞因子風暴」炎症性級聯反應，且在肺組織中的繁殖效率是氣管上皮細胞的10倍，患者在感染後短期內發展為ARDS和多臟器功能損傷和衰竭。H7N9病毒存在全身播散感染的現象，由於存在非呼吸道傳播感染途徑的可能，患者鼻咽拭子H7N9病毒轉陰時尚不能說明體內病毒清除。

本例患者口服奧司他韋吸收不良，治療無效果，經更換帕拉米韋靜脈注射治療後病毒播散得到明顯控制，鼻咽拭子、BALF、胸水相繼H7N9禽流感病毒轉陰。提示危重症人H7N9禽流感患者口服神經氨酸酶抑制劑療效差，宜儘早靜滴帕拉米韋抗病毒治療。

2、清除和拮抗炎症介質及減輕全身炎症反應

H7N9禽流感病毒嗜肺性強，可引起局部和全身炎症反應，導致肺毛細血管內血漿滲漏，迅速發展為ARDS和多臟器功能損傷和衰竭。早期有效地拮抗炎症介質顯得尤為重要。本例患者早期使用了血必淨注射液、烏司他丁、中小劑量激素（甲強龍40 mg）等藥物來拮抗和調節失調的炎症反應，同時採取了持續床邊血濾CRRT，間斷血漿置換等措施，取得較好效果。臨床觀察到每一次血漿置換後患者全身循環及氧合均有較明顯改善 [影像學改變也證實肺水腫情況有好轉（圖2）]，表明持續床邊血濾有助於清除中小分子炎性因子及維持水、電解質平衡，但適時血漿置換更有助於穩定機體內環境。

患者於2013年5月14日出現難以糾正的低氧血癥時，給予人工膜肺氧合（ECMO）治療，治療初期起到立竿見影的效果。故我們體會ECMO在危重症人H7N9禽流感患者早期使用，有助於改善全身多器官缺血、缺氧狀態，減輕多臟器功能損害，為後續綜合治療爭取寶貴時間。

3、支氣管鏡介入診療

本例患者主要以支氣管鏡替代常規吸痰管進行呼吸道管理。呼吸道分泌物先後培養出白色假絲酵母菌、近平滑念珠菌、洋蔥伯克霍爾德菌及嗜麥芽窄食單胞菌等病原菌，根據藥敏結果相繼使用莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、萬古黴素、米卡芬淨等藥物行抗感染治療，取得很好療效。血WBC、CRP等炎性指標逐漸好轉正常，影像學表現肺部炎症及滲出性改變逐漸得到控制，直至治療第25天后病情惡化。經支氣管鏡進行機械通氣患者呼吸道管理，與常規吸痰管吸痰方法比較，支氣管鏡直視下能更有效清除病灶內瀦留的炎性分泌物，改善局部通氣功能；同時經支氣管鏡下取材進行微生物學培養，有助於指導抗菌藥物的正確使用。我們在2009年福建省危重症甲型HIN1流感病例及顱腦手術後患者救治過程中有過成功的體會 [1-2] 。

4、病理分析

文獻報道[3-4]高致病性禽流感病毒（HPAIV），如H5N1禽流感病毒，主要附著於Ⅱ型肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞。禽流感病毒感染肺泡上皮細胞導致瀰漫性肺泡損傷（DAD）。DAD早期表現為肺泡上皮細胞壞死和肺泡腔充滿水腫液；一些肺泡表面有透明膜形成，肺泡透明膜可因水腫、出血及中性粒細胞滲出而擴大，肺泡毛細血管和肺部小血管內有纖維血栓形成。DAD後期表現為Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，肺間質纖維化以及淋巴細胞、漿細胞的浸潤。

本例患者歷經1月搶救治療無效死亡後，我們採用穿刺活檢針進行肺、心臟、肝及腎等器官病理檢查，肺組織病理呈肺組織大片壞死及滲出，其中見有隱球菌孢子及真菌集落，PAS及PAM-Masson染色找到多量隱球菌，符合肺隱球菌病。證實該患者繼發肺隱球菌病，導致肺組織嚴重受損、肺通氣及彌散障礙；而肝臟，心臟和腎臟的損傷以終末缺氧性損害為主，未發現血源性播散。

在診治過程中，呼吸道分泌物多次培養出酵母菌屬真菌，如白色假絲酵母菌、近平滑念珠菌等，G、GM試驗陰性，予以米卡芬淨治療，但未進行隱球菌塗片檢查及莢膜抗原檢測，患者終因繼發肺隱球菌病導致肺組織感染加重，導致呼吸衰竭死亡，由於客觀條件限制和認識不足，未能在患者生前明確肺隱球菌病的診斷和採取針對性治療，提醒我們在危重症人感染禽流感患者診治過程中，

H7N9依然是我國活禽中的優勢流行病毒亞型

1997年在中國香港發生甲型H5N1禽流感導致人感染的病例，2003年後逐漸在多個國家出現了新發病例，患者人群主要分佈在亞洲、非洲、歐洲大陸，其中以中國和越南、印度尼西亞等東南亞國家為主，病死率為65%[5]。1998年8月，我國的科學家從廣東、深圳等地的5例急性呼吸道感染患者體內分離到H9N2亞型禽流感病毒株，首次證實H9N2禽流感病毒感染人類的病例[6]。此後，H9N2禽流感病毒感染人類的事件不斷，且有逐年增多的趨勢。目前報道的H9N2人類感染病例主要發生在我國。2013年3月在我國上海又發現一種重組的新型甲型H7N9禽流感人感染病例[7]。截止到2019年8月我國共報告1401例人感染甲型H7N9禽流感病例，死亡562例，死亡率達40.1%。2013年11月世界首例人感染H10N8病例在江西南昌確診[8]。之後在南昌又相繼出現2例，均表現為重症肺炎合併呼吸衰竭、腎衰竭和感染性休克。H5N6病毒是近年來在中國和東南亞地區活禽中流行的重要禽流感病毒，目前已逐漸取代H5N1病毒成為我國活禽中的優勢流行病毒亞型。

人禽流感病例的臨床特徵是以散發為主，臨床表現輕重不一，往往以重症肺炎表現為主。H5N1亞型潛伏期1-7天，通常為2-4天；H7N9亞型潛伏期1-15天，均值為5天。主要表現為發熱，體溫大多持續在39℃以上，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉痠痛和全身不適等上呼吸道感染樣症狀。部分患者可有噁心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道症狀。重症患者可出現高熱不退，病情發展迅猛，幾乎所有患者都有臨床表現明顯的肺炎，可出現急性肺損傷、ARDS、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、多臟器功能衰竭、休克等多種併發症。人禽流感病毒感染者的胸部影像學檢查可出現肺部片狀影。重症患者肺內病變進展迅速，呈毛玻璃樣影及肺實變影像，病變後期為雙肺瀰漫性實變影，可合併胸腔積液。

高海女[10]等總結分析了111例經過臨床和實驗室確診的人感染H7N9禽流感的病例特徵。結果發現，人感染H7N9禽流感平均年齡為61歲，42.3%超過65歲，女性佔31.5%。61.3%有至少1種以上基礎疾病，76.6%的患者需要入住ICU，病死率為27%。入院時，發熱和咳嗽是最常見的症狀，97.3%有肺炎表現。典型的影像學發現是雙肺多發毛玻璃影和實變影。88.3%的患者有淋巴細胞減少，73%有血小板減少。97.3%的患者接受了抗病毒藥物治療，起始治療時間平均為發病後7天。RT-PCR檢測病毒陰轉的平均時間從發病開始的11天（9-16天），到抗病毒藥物治療後6天（4-7天）。

王辰等[11]對人感染禽流感病毒甲型H7N9、H5N1和H1N1流感病毒住院患者的臨床特徵進行了分析和比較。研究表明，H7N9住院患者與重症甲型H1N1住院患者有一些相同的危險因素，但臨床表現與H5N1更相近。相比於H5N1和H1N1流感，H7N9中宿主因素對疾病嚴重程度影響可能更大，包括年齡、合併的基礎疾病等。

新型分子診斷技術可同時擴增多個目的基因，實現多種病原體的同時檢測

對於病原學檢測，在我國及美國的CAP診治指南[12-13]中均建議在流感流行季節應採集呼吸道標本做流感病毒檢測，核酸檢測優於抗原檢測。病毒分離培養是確診呼吸道病毒感染的金標準，對新發或突發呼吸道傳染病病原的發現和確診具有重要意義，但需時較長，實驗條件要求較高，不是臨床檢測的常規項目。PCR的敏感度和特異度較高，是流感病毒等呼吸道病毒感染快速診斷的首選方法[14-17]。但傳統的PCR方法需要對每種病毒設計相應的引物，一個反應只能檢測一種病毒，同時步驟較為複雜，檢測時間較長（6-8小時）。

隨著測序技術的發展，第二/三代測序技術（NGS）也可以進行病毒感染的診斷，並能發現潛在新的病原體。但是NGS檢測得到的新病原體的臨床意義尚不明確，可能僅為呼吸道定植病原或並非主要致病病原體。因此，病毒性肺炎的診斷需要結合臨床綜合判斷。

抗病毒治療目前急需新型抗病毒藥物改善禽流感患者的預後

對於流感病毒感染，目前推薦用於預防和治療的常用藥物僅神經氨酸酶抑制劑一類（NAIs），包括奧司他韋、扎那米韋、帕拉米未、拉尼米韋。其中，奧司他韋是最廣泛用於治療甲型和乙型流感病毒感染的口服NAI藥物。相對於季節性流感，禽流感菌株對NAIs的耐藥率稍高（5.5%-17.9%）

法匹拉韋（Favipiravir）是一種嘌呤核苷類似物，可以特異性地抑制病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP），目前已在日本上市。對甲型、乙型流感病毒均有活性，包括攜帶對奧司他韋耐藥突變的病毒株及H7N9禽流感病毒。除流感病毒外，法匹拉韋對其他RNA病毒也有部分抑制活性，是一種極有前景的廣譜抗病毒藥物。可能成為應對突發、新發傳染病和耐藥流感患者的重要應對手段。吡莫地韋（Pimodivir）通過競爭結合流感病毒RdRP的PB2亞單位上的5’甲基帽結合位點，抑制流感病毒複製。吡莫地韋對奧司他韋耐藥的毒株有抑制活性，但僅對甲型流感病毒有效。巴洛沙韋（Baloxavir）在體內代謝的活性產物可以抑制RdRP的PA亞單位從細胞mRNA上切割5’帽狀結構，抑制流感病毒的複製，對甲型、乙型流感病毒均有活性，包括對奧司他韋耐藥突變的病毒株及H7N9禽流感病毒。此外，針對流感病毒血凝素（HA）蛋白的藥物阿比多爾（umifenovir，Arbidol®），通過結合在流感病毒表面HA蛋白莖部的一段疏水區域，穩定HA的融合前構象從而抑制病毒與細胞膜融合。曹彬等於2018年底首次開展多中心隨機對照試驗評價阿比多爾聯合奧司他韋治療重症流感的療效和安全性（NCT03787459）。

針對宿主細胞的藥物包括廣譜抗病毒藥物DAS181（流感酶，Fludase®）和硝唑尼特（Nitazoxanide）。DA181通過切斷呼吸道上皮細胞表面的唾液酸受體來阻斷流感病毒入侵宿主細胞。對多種呼吸道病毒均有抑制活性，包括流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒等。硝唑尼特是一類噻嗪類廣譜抗病毒藥物，通過抑制流感病毒HA蛋白翻譯後細胞內轉運從而抑制流感病毒複製。對於甲型、乙型流感病毒均有活性，包括奧司他韋耐藥的病毒株。

高福團隊[19]利用高通量二代測序的篩選方法從H7N9患者體內獲得一株可在體外中和H3、H4和H14等亞型流感病毒的人源單克隆抗體AF4H1K1，並在小鼠體內證實該抗體對H3亞型流感病毒和H7N9高致病性禽流感病毒具有高效的保護性。

最好避免應用小劑量類固醇，糖皮質激素使用推薦按照2019年美國成人CAP指南進行

細胞因子風暴是重症流感患者的重要特徵，因此，糖皮質激素曾一度被用來抑制炎症反應，以期提高存活率。然而隨著臨床研究的深入，不少研究對之提出質疑。甲型H1N1流感臨床研究顯示大劑量糖皮質激素不能降低患者病死率，Brun-Buisson[20]等研究208例甲型H1N1流感肺炎導致ARDS的患者，結果發現，接受糖皮質激素治療的患者死亡風險更高，機械通氣時間更長，院內嚴重細菌感染更常見。一項回顧性分析[21]顯示低至中等劑量的糖皮質激素可以降低PaO2 /FiO2 <300 mm Hg的甲型H1NI1流感病毒性肺炎患者的死亡率，而PaO2 /FiO2 ＞300 mm Hg者不能獲益。

一項Meta分析[22]建議最好避免應用小劑量類固醇。研究發現糖皮質激素的應用與死亡率升高相關，且類固醇的應用與較高的醫院獲得性肺炎發生率、較長的機械通氣持續時間和較長的住院時間相關。現有證據表明糖皮質激素治療嚴重流感感染可能導致病毒排毒時間延長，增加細菌或真菌感染風險，不能改善流感患者預後，甚至增加病死率。因此在更有力的RCT證據證實糖皮質激素治療重症流感有效之前，常規應用糖皮質激素不應該被推薦。Critical Care Medicine雜誌發表述評[23]：流感病毒性肺炎激素治療，該停止了！

2019年美國成人CAP指南指出，對於非重症CAP不推薦使用糖皮質激素，而對於重症CAP建議不常規使用糖皮質激素，對於重症CAP患者伴有液體復甦不能糾正的膿毒性休克可使用糖皮質激素[24-27]。

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賴國祥

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院呼吸與危重症醫學科主任，主任醫師、博士、博士生導師，南京軍區呼吸內科研究所所長，福建省臨床重點專科呼吸內科學科帶頭人，中華醫學會呼吸病學分會常務委員，全軍呼吸內科學專業委員會常務委員，中國醫師協會呼吸醫師分會常務委員 等。

文文

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師、博士，廈門大學助理教授，中國慢阻肺聯盟委員，福建省醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組副組長，福建省康復醫學會呼吸康復專業委員會副主任委員 等。

王慶

醫學碩士，福建中醫藥大學附屬第三人民醫院重症醫學科副主任；中國中藥協會呼吸病藥物研究專業委員會青年委員會副主任委員；世界內鏡醫師協會呼吸內鏡協會理事。

本文完

策劃、編輯：冬雪凝；今日頭條排版：大奔

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