隨著今年諾貝爾醫學獎的塵埃落定，以PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑為代表的免疫靶向治療再次成為了大眾矚目的熱點。而早在幾年前， PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的出現帶來了多種腫瘤治療中的神奇療效，使其就成為了惡性腫瘤患者新的曙光。
與化療相比，其高效低毒的特性，可以讓腫瘤患者在遠離化療之苦的同時治療腫瘤。但所謂是藥三分毒，在前期的治療嘗試中，醫生們也發現在少部分患者中，使用免疫靶向治療會帶來嚴重的不良反應，嚴重時可能危及生命。
那麼，為什麼免疫靶向治療在大部分患者安全治療的同時會帶來少部分患者的嚴重不良反應呢？究竟免疫靶向治療會帶來那些嚴重不良反應呢？PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑所引起的不良反應又是否是一致的？帶著這些問題，我們來一起探索免疫靶向治療的治療安全性研究進展。
作用靶點不同， 不良反應大不同
基礎研究發現，PD-1/PD-L1通路可以使殺傷腫瘤細胞的免疫細胞—T細胞失活，因此PD-1/PD-L1通路的異常激活是腫瘤細胞逃脫人體正常免疫系統殺傷的重要通路。
免疫靶向治療的機理就是通過關閉被腫瘤細胞異常激活的PD-1/PD-L1通路，讓T細胞重新激活並殺死腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。但PD-1/PD-L1通路並不是一無是處的，它可以充分調節人體的免疫系統，預防因免疫系統錯誤激活而導致的對人體自身組織的殺傷作用。
前期研究發現，PD-1在T細胞兩個學習不攻擊機體自身健康細胞的階段至關重要。第一個階段是T細胞在免疫器官胸腺中製造的時候，第二個階段發生在它們遷移至全身各個靶器官的時候，必須經歷外周耐受的階段，只有這兩個階段順利調節，免疫系統才能做到只殺敵人，不傷友軍。而針對PD-1/PD-L1通路的免疫靶向藥物關閉了這一通路，從而引發了全身性的免疫攻擊，帶來了災難性的不良反應。
由於PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的靶點不同，因此，對於這一通路的關閉機制也不同。由於PD-1抑制劑直接作用與人體T細胞上的PD-1，使得T細胞重新獲得活力的同時也失去了調節其作用的開關，從而在機理上更容易引起相關的自身免疫反應。而PD-L1抑制劑由於並不作用於人體T細胞，而作用於腫瘤細胞上表達的PD-L1，因而更具針對性，在機理上也更不容易引起T細胞對正常組織的損傷。
▲圖：PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑阻斷的不同的靶點
目前，免疫治療引起的免疫相關不良反應聚集在五個方面：皮疹，結腸炎，肝功能損傷，甲狀腺功能減退和間質性肺炎。由於間質性肺炎起病較急，並且容易引發致命的呼吸功能衰竭，被認為是免疫治療不良反應中的最大殺招。
隨著免疫治療的不斷開展，關於PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑不良反應的數據也不斷刷新，從而使使用相應藥物的醫生對其有更深入的瞭解。一項收錄了多項免疫治療研究數據的分析發現， PD-1抑制劑帶來的各類免疫相關的不良反應概率要遠遠超過PD-L1抑制劑，分別為26.8%和6.1%。
另一項分析也發現類似的結果，PD-1抑制劑在各項免疫不良反應均超過PD-L1抑制劑的基礎上，兩者之間引起間質性肺炎的概率差別更大（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：4%比2%）。
此外，一項單純對照兩者之間引起間質性肺炎差別的研究進一步發現，PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑不但在引起間質性肺炎的總體概率存在差別（3.6%比1.3%），更在引起嚴重的致死性的間質性肺炎上存在差距（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：1.1%比0.4%）。
因此，從上面目前的研究數據和臨床實踐上來看，目前，PD-L1抑制劑在安全性上，確實要更勝一籌。
更安全的新型PD-L1抑制劑 — 達武單抗（Imfinzi）
達武單抗是由阿斯利康公司最新研發上市的PD-L1抑制劑，由於其突破性地在多個瘤種特別是小分子口服靶向治療敏感的非小細胞肺癌和不可手術的III期非小細胞肺癌治療中卓越療效而被更多腫瘤治療專家和患者熟知。同樣，從目前其所進行研究的不良反應數據上來看，達武單抗（Imfinzi）也是更安全的選擇。
在其他PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的相關研究中發現，肺癌是免疫靶向治療中最容易出現間質性肺炎特別是致死性間質性肺炎的瘤種。而這其中，對於小分子口服靶向治療敏感的患者更容易在免疫靶向治療的過程中出現嚴重的間質性肺炎。因而，許多腫瘤治療專家認為小分子口服靶向治療敏感的患者是免疫靶向治療的禁忌。
但在一項達武單抗治療小分子口服靶向治療敏感的非小細胞肺癌患者的研究中，治療在獲得上佳療效的同時，並沒有向其他同類藥物一樣帶來嚴重的間質性肺炎。在所有接受治療的患者中，僅有2%的患者出現了並不嚴重的間質性肺炎。總體的常見免疫相關不良反應發生率也較低，並且都是輕度的不良反應如輕度皮疹及甲狀腺功能低減等等，在其他免疫靶向治療中常見的結腸炎及肝功能損傷，都沒有達武單抗的治療中出現。
在另一項達武單抗治療III期非小細胞肺癌的研究中，也發現放化療結束後，在接受長達一年的達武單抗治療組中，其發生間質性肺炎和其他嚴重不良反應的概率與不接受達武單抗治療相比並沒有明顯的增加。其他針對膀胱癌等不同瘤種的研究也明確的達武單抗治療安全性。
從上述的各項長期的數據來看，除了療效，良好的安全性也同時是達武單抗為腫瘤患者帶來生存獲益的重要支柱。
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