恆瑞 PD-1 在上市前經歷了什麼？

在恆瑞 PD-1 上市之際，我們對該藥的研發過程中發生的重要事件進行回顧梳理，歡迎各位查缺補漏，留言討論。

重要里程碑事件

• 2015 年 1 月 19 日，恆瑞遞交“注射用 SHR-1210” IND 申請獲得 CDE 受理。
• 2015 年 9 月 3 日，恆瑞以 2500 萬美元首付加總額可達 7.7 億美元里程金將其 PD-1 抗體 SHR-1210 海外（中國大陸、港澳臺以外）權益出售給美國製藥公司 Incyte。
• 2016 年 2 月 4 日，IND 申請審評結束，獲得臨床試驗批件。
• 2016 年 3 月 30 日，首項臨床試驗公開信息。
• 2016 年 10 月 26 日，Incyte 通知研究者暫停為 SHR1210 的 I 期研究招募新的受試者，進一步評估其基本情況。
• 2017 年 1 月 24 日，PD-1 抗體聯合阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的II期研究首次公開信息。
• 2017 年 10 月 25 日，Incyte 以 9 億美元從 MacroGenis 引進了另一款 PD-1 單抗藥物 MGA012 所有適應症的全球開發和商業權利。
• 2018 年 2 月 14 日，恆瑞與 Incyte 公司在美國舉行會議，經協商一致，決定終止有關 PD-1 單克隆抗體的相關合作並簽署了終止協議。
• 2018 年 4 月 23 日，恆瑞遞交“注射用卡瑞利珠單抗”上市申請獲得 CDE 受理。
• 2018 年 12 月 22 日， 恆瑞就 SHR-1210 聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心 III 期臨床試驗與 FDA 進行溝通。
• 2019 年 5 月 31 日，恆瑞宣佈其 PD-1 產品 SHR-1210 （通用名“卡瑞利珠單抗”）在國內獲批上市。

IND 申請階段

• 2014 年 12 月 29 日，恆瑞向 CFDA 提交臨床註冊申請。
• 2015 年 1 月 18 日，恆瑞遞交“注射用 SHR-1210” IND 申請獲得 CDE 受理。

• 2015 年 9 月 3 日，恆瑞以 2500 萬美元首付加總額可達 7.7 億美元里程金將其 PD-1 抗體 SHR-1210 海外（中國大陸、港澳臺以外）權益出售給美國製藥公司 Incyte。該事件在當時引起了極大的轟動效應，中國創新藥開始走出國門的即視感。
• 2016 年 2 月 4 日，IND 申請審評結束，獲得臨床試驗批件。
• 2016 年 2 月 22 日，恆瑞發佈公告稱近日收到 CFDA 核准簽發的關於 SHR-1210 等幾個重磅藥物的臨床批件。

臨床試驗階段

• 2016 年 3 月 30 日，登記號為 CTR20160175 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體SHR-1210對晚期實體瘤患者的I期臨床研究》。
• 2016 年 4 月 6 日，登記號為 CTR20160207 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體SHR-1210對晚期黑色素瘤患者的I期臨床研究》。
• 2016 年 4 月 19 日，登記號為 CTR20160248 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體SHR-1210對晚期實體瘤患者的I期臨床研究》。
• 2016 年 10 月 26 日，Incyte 通知研究者暫停為 SHR1210 的 I 期研究招募新的受試者，進一步評估其基本情況。
• 2016 年 11 月 14 日，登記號為 CTR20160871 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210在既往經過治療的晚期肝細胞癌患者的II/III期臨床試驗》。
• 2017 年 1 月 24 日，登記號為 CTR20170090 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1 抗體聯合阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的II期研究》。
• 第一次公開與阿帕替尼聯用的方案，再結合王鋒發表的文章信息（該文章統計了 2016 年 11 月 1 日到至 2017 年 9 月 30 日參加 SHＲ-1210 治療原發性肝癌的兩項臨床研究中毛細血管增生症的發生情況），推測此時就已經發現 SHR-1210 引起皮膚毛細血管增長症的不良反應，並開始尋找解決方案。
• 2017 年 3 月 21 日，登記號為 CTR20170196 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1 抗體聯合阿帕替尼或化療治療晚期肝癌II期研究》。
• 2017 年 3 月 29 日，登記號為 CTR20170299 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210治療非小細胞肺癌患者的II期臨床試驗》。
• 2017 年 4 月 12 日，登記號為 CTR20170267 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體SHR-1210對復發或轉移性鼻咽癌患者的I期臨床研究》。
• 2017 年 4 月 13 日，登記號為 CTR20170322 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者的III期臨床研究》。
• 2017 年 4 月 17 日，登記號為 CTR20170307 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210對照研究者選擇化療治療晚期食管癌的III期臨床研究》。
• 2017 年 6 月 5 日，登記號為 CTR20170500 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤II期臨床研究》。
• 2017 年 7 月 17 日，登記號為 CTR20170750 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合阿帕替尼治療晚期胃癌和肝細胞癌的探索性臨床研究》。
• 2017 年 7 月 26 日，登記號為 CTR20170755 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合放療治療局部晚期食管鱗癌的單臂探索性研究》。
• 2017 年 8 月 11 日，登記號為 CTR20170910 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《放療聯合SHR-1210治療轉移性肝細胞癌的臨床研究》。
• 2017 年 9 月 24 日，公眾號“港股那點事”發表“格隆匯”專欄作者王科的署名文章《恆瑞醫藥 vs 石藥集團：中港醫藥龍頭深度對比》，文中稱“2015 年，公司 PD-1 項目 SHR-1210 在尚未上市前就有償許可給美國 Incyte 公司，收益 2500 萬美元首付外加 7.7 億美元總額里程金。目前該項目被海外合作伙伴 Incyte 公司叫停，但國內臨床試驗仍在繼續，有望成為國產第一家上市的產品。”
• 2017 年 9 月 27 日，恆瑞對公眾號文章所述內容進行澄清說明：“公司於2015年將PD-1項目（即SHR-1210）有償許可給美國Incyte公司，Incyte公司將獲得除中國大陸、香港、澳門和臺灣地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利。目前，Incyte公司在澳大利亞的I期臨床已經重新啟動,即將開展下一步臨床試驗。公司現在正在國內順利進行PD-1項目的II、III期臨床試驗。”
• 公司專門發公告進行澄清，公眾號文章對公司應該造成了不小的影響。
• 2017 年 10 月 25 日，Incyte 以 9 億美元從 MacroGenis 引進了另一款 PD-1 單抗藥物 MGA012 所有適應症的全球開發和商業權利，包括支付 1.5 億美元首付款，4.2 億美元的臨床開發和註冊里程金，3.3 億美元的商業開發里程金。如果 MGA012 獲批上市並實現商業銷售，Incyte 還需向 MacroGenics 支付 15%~24% 的分層銷售收入分成。
• Incyte 在未明確與恆瑞分手的情況下，又以更大代價引入同類產品。
• 2017 年 12 月 1 日，登記號為 CTR20171454 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《治療復發或難治性結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）II期研究》。
• 2017 年 12 月 22 日，登記號為 CTR20171534 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210在既往經過一種系統治療的晚期肝細胞癌患者III期研究》。
• 2017 年 12 月，王峰在《臨床腫瘤學雜誌》上發表文章《抗 PD-1 單抗 SHR-1210 治療原發性肝癌引發皮膚毛細血管增生症的臨床病理報告》，文章認為“CCEP 是 SHR-1210 治療原發性肝癌臨床研究中常見的藥物相關性不良事件，其發生機制尚不清楚，可能與其引起的應激性血管內皮細胞免疫反應有關；初步觀察 CCEP 多見於顏面部和體表皮膚，未見發生於呼吸道和消化道黏膜的病例。同時 SHR-1210 單藥（77.1%, 27/35）引發 CCEP 者的客觀有效率較高，而 SHR-1210 與阿帕替尼（33.3%，2/6）或 FOLFOX 4 （61.1%，11/18）方案聯合使用能夠降低 CCEP 發生率，其具體機制有待於進一步研究。”
• 這篇文章應該算是官方對血管瘤副反應的正面回應。
• 2018 年 1 月 22 日，黃鏡教授在 clinical cancer research 上發表關於 PD-1 抑制劑 SHR-1210 的 I 期臨床研究，在探索的前 30 例食管鱗癌患者中，有 10 例患者達到了臨床療效評估的有效，包括 9 例患者部分緩解，和 1 例完全緩解患者。
• 2018 年 1 月 31 日，登記號為 CTR20180077 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR1210聯合艾坦治療小細胞肺癌》。
• 2018 年 2 月 14 日，恆瑞與 Incyte 公司在美國舉行會議，經協商一致，決定終止有關 PD-1 單克隆抗體的相關合作並簽署了終止協議。收回海外權益後，恆瑞將自主繼續推動澳洲臨床開發並開展包括美國在內的國際多中心臨床試驗。恆瑞認為自主開發 SHR-1210 有利於該產品利益最大化且符合股東長期的利益。
• 2018 年 3 月 15 日，登記號為 CTR20180270 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌Ⅱ期臨床試驗》。
• 2018 年 3 月 29 日，登記號為 CTR20180318 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體SHR-1210治療胃癌或胃食管交界處癌臨床研究》。
• 2018 年 4 月 23 日，恆瑞遞交“注射用卡瑞利珠單抗”上市申請獲得 CDE 受理。

成果收穫期

• 2018 年 5 月 14 日，黃鏡教授在 british journal of cancer 上發表文章《Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study》，文章結論為“大部不良反應為 1 級或 2 級，治療相關嚴重不良反應有 2 例，未發生治療相關的死亡報告。2 例 CR，7 例 PR。對於 3 種劑量組，SHR-1210 的半衰期分別為 2.94 天、5.61 天和 11.0 天。”
• 2018 年 6 月 5 日，由中國人民解放軍第 307 醫院消化腫瘤內科主任徐建明教授牽頭的 NCT02942329 研究公佈結果，此研究是 SHR-1210 聯合阿帕替尼用於肝癌、胃癌、胃食管結合部癌的Ⅰ期臨床試驗，該研究表明：阿帕替尼 250 毫克/天，SHR-1210 200毫克，每 2 周 1 次的治療方案，在晚期肝細胞癌中客觀緩解率達 54.5%。該研究結果在 2018 年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）的壁報交流環節進行展示。
• 2018 年 6 月 15 日，登記號為 CTR20180865 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《評價PD-1抗體治療鼻咽癌患者的有效性和安全性研究》。
• 2018 年 7 月 10 日，登記號為 CTR20181039 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合FOLFOX4對比標準療法一線治療晚期HCC患者III期臨床研究》。
• 2018 年 8 月 20 日，登記號為 CTR20181423 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《PD-1抗體聯合貝伐單抗和XELOX治療轉移性結直腸癌的II期研究》。
• 2018 年 9 月 13 日，登記號為 CTR20181611 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《卡瑞利珠單抗一線治療肺鱗癌的III期臨床研究》。
• 2018 年 9 月 17 日，登記號為 CTR20181657 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合BP102治療非小細胞肺癌的II期研究》。
• 2018 年 9 月 25 日，登記號為 CTR20181718 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合化療一線治療晚期食管癌III期臨床研究》。
• 2018 年 10 月 22 日，登記號為 CTR20181864 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合化療治療晚期鼻咽癌III期研究》。
• 2018 年 10 月 26 日，登記號為 CTR20181785 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼治療軟組織肉瘤的II期臨床研究》。
• 2018 年 11 月 13 日，登記號為 CTR20182078 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《卡瑞利珠單抗、蘋果酸法米替尼合用治療泌尿、婦科腫瘤》。
• 2018 年 12 月 22 日， 恆瑞發佈公告稱公司就 SHR-1210 聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心 III 期臨床試驗與 FDA 進行了溝通，該試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展。經雙方溝通後，FDA 同意即將開展的 III 期臨床試驗並在無進展生存期期中分析結果達到預設的統計學標準時提前申報生產，這意味著本次申請如果最終通過，將獲得加速審評。
• 2019 年 1 月 3 日，登記號為 CTR20182528 的臨床試驗首次公開信息，試驗題目為《SHR-1210聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌臨床研究》。
• 2019 年 5 月 31 日，恆瑞宣佈其 PD-1 產品 SHR-1210 （通用名“卡瑞利珠單抗”）在國內獲批上市，成為國內第 5 家上市的 PD-1 產品。

1. 恆瑞醫藥關於公司及子公司獲得藥物臨床試驗批件的公告，公告編號：臨 2016-006
2. 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）
3. 恆瑞醫藥vs石藥集團：中港醫藥龍頭深度對比，港股那點事：2017-09-24
4. 恆瑞醫藥澄清公告, 公告編號：臨 2017-060
5. 恆瑞醫藥關於許可美國 Incyte 公司在國外開發和銷售PD-1抗體項目進展的提示性公告, 公告編號：臨 2018-011
6. 恆瑞醫藥關於申請美國FDA藥品臨床試驗的提示性公告, 公告編號：臨 2018-096
7. Huang J , Xu B , Mo H , et al. Safety, activity and biomarkers of SHR-1210, an anti-PD-1 antibody, for patients with advanced esophageal carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2018:clincanres.2439.2017.
8. Mo H , Huang J , Xu J , et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[J]. Br J Cancer, 2018.
9. 王鋒, 秦叔逵, 方維佳, et al. 抗PD-1單抗SHR-1210治療原發性肝癌引發皮膚毛細血管增生症的臨床病理報告[J]. 臨床腫瘤學雜誌, 2017(12).
10. Xu J M , Zhang Y , Jia R , et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study[J]. Clinical Cancer Research, 2018.