代表性圖像顯示了正常小鼠大腦中軸突末端分支的差異（與SETD1A水平較低的小鼠相比）。通過在成年SETD1A缺陷小鼠中施用LSD1抑制劑，研究人員將這種發育不良的生長恢復到了接近正常水平。
哥倫比亞研究人員已經恢復了精神分裂症小鼠模型的正常工作記憶，消除了該疾病的核心症狀，這種疾病在人類中已被證明幾乎無法治療。
工作記憶是基本的大腦過程，用於實時保留和調用信息，例如記住足夠長的新電話號碼以撥打電話。精神分裂症患者改變其推理，感知和決策能力會嚴重受損。通過重新使用目前正在開發的用於白血病的藥物，哥倫比亞研究小組修復了小鼠模型功能失調的腦細胞，使這些細胞以及動物的工作記憶恢復到了完全健康的狀態。
這些發現發表在最近的《神經元》雜誌上，挑戰了人們普遍接受的觀念，即一旦出現症狀，就無法修復精神分裂症記憶問題的基礎。他們還擁有巨大的希望，可以治療全世界已經診斷為精神分裂症的2100萬人。
哥倫比亞莫蒂默B醫院的首席研究員約瑟夫·戈戈斯（Joseph Gogos）醫師說：“精神分裂症被認為是一種神經發育障礙，始於實際診斷之前的數年，這使得該疾病的根本方面非常難以理解和治療。”祖克曼心理大腦行為研究所和該論文的資深作者。“今天的論文顯示了一種有前途的前進之路：一種利用遺傳學研究中的知識來識別可在疾病發作後恢復成人大腦正常認知和細胞功能的藥物的方法。”
精神分裂症最著名的症狀-偏執狂，聽覺幻覺和妄想-經常可以通過抗精神病藥來控制。但是，對工作記憶的破壞，這個實際上影響所有患者的潛在問題，在很大程度上仍然無法解決。這刺激了針對該病根本原因的新的努力。這樣的記憶問題可能使維持人際關係或工作變得困難，從本質上切斷了精神分裂症患者與周圍世界的聯繫。
對於這項研究，研究團隊專注於SETD1A基因，該基因可以調節或改變其他基因的活性。科學家早就知道該基因對於胚胎正常生長很重要。但是在2014年，Gogos博士及其合作者發現SETD1A中的突變也與人的精神分裂症有關。
研究人員檢查了具有SETD1A基因的小鼠的行為，該基因的蛋白質含量是平時的一半，以模仿患者的觀察結果。與正常小鼠相比，這些動物表現出與精神分裂症有關的故事性記憶缺陷，並且難以穿越簡單的迷宮。
WT（正常）小鼠（左）與SETD1A缺陷小鼠（左中）相比，軸突分支的代表性圖像。注射LSD1抑制劑（右中心）的SETD1A缺陷小鼠將軸突生長恢復到接近正常水平，並抵消了行為缺陷。LSD1抑制劑對野生型小鼠沒有影響（右）。
在這些動物的前額葉皮層（對記憶和複雜行為至關重要的大腦區域）中，稱為神經元的腦細胞看上去明顯不同。通常，該區域的神經元具有可擴展的分支。他們使用這些分支與其他神經元聯繫起來，並與它們的細胞鄰居進行交流。但是，SETD1A缺陷小鼠的神經元分支短而發育不良。
該論文的共同第一作者，醫學系副研究員Jun Mukai博士說：“神經元畸形的軸突阻止了它們與鄰近神經元或大腦其他部位的神經元建立必要的聯繫。” Gogos實驗室。
在尋找修復細胞的方法後，研究小組開始考慮操縱SETD1A的方法。Gogos博士及其實驗室與Zuckerman Institute首席研究員，遺傳學家Stavros Lomvardas博士以及Lomvardas實驗室的成員合作，以闡明SETD1A在大腦中的作用。
Lomvardas實驗室的博士後研究科學家，論文的第一作者之一EnricoCannavó博士說：“我們發現SETD1A是一種基因組多任務處理程序。” “有時SETD1A打開一個基因，而其他時候關閉一個基因。這種調高和降低基因活性的能力使SETD1A的研究變得複雜。”
這項工作進一步複雜化的事實是，目前尚無已知的藥理學方法來控制SETD1A，例如使用藥物，因此研究小組確定了一種解決方法。他們發現了另一個名為LSD1的基因（與精神活性物質LSD無關）。關閉時，此基因使SETD1A的有害作用無效。
Mukai博士說：“在服用LSD1抑制劑的幾周內，動物的記憶力得到了顯著改善。” “更加驚人的是我們在動物大腦中觀察到的：它們的軸突以與健康小鼠大腦中相似的方式生長。”
該觀察表明，LSD1抑制劑不僅作用於與精神分裂症有關的記憶缺陷，而且作用於驅動它們的潛在分子機制。
Cannavó博士說：“這些結果也闡明瞭SETD1A在大腦中的新作用。” “我們已經找到了確鑿的證據，它不僅可以指導早期發育，而且還支持成人大腦中正在進行的功能，例如軸突生長。”
實際上，SETD1A可能會影響大腦功能的其他方面。研究小組假設SETD1A會影響許多其他因素，例如其他基因和蛋白質，並且所有這些因素的共同作用最終會導致突變小鼠中觀察到的記憶缺陷。
精神分裂症等精神疾病已被證明很難治療，部分原因是因為它們缺乏單一原因，單一基因斷裂。由於可能存在多種遺傳和環境因素，這些發現可以為針對SETD1A突變甚至更廣泛的治療策略的個人設計個性化藥物鋪平道路。
Gogos博士說：“儘管在所有精神分裂症患者中有一小部分存在SETD1A突變，但許多被診斷出患有這種疾病的人都存在與由這種突變引起的疾病相似的問題。” 。“因此，SETD1A特有的療法確實可能對整個精神分裂症具有更廣泛的意義。”
向前邁進，團隊希望進一步闡明SETD1A的作用。他們還希望擴大和調整對LSD1抑制劑的研究作為治療策略。
Gogos博士說：“幾種LSD1抑制劑正在治療白血病和其他形式的癌症的早期臨床試驗中。” “我們正在研究是否可以將它們重新用於治療精神分裂症患者。”這篇論文的標題為“ Setd1缺陷型小鼠精神分裂症相關表型的概括和逆轉”。
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