國產PD-1抗癌藥的黃金時代已經到來。
文 / 華商韜略 賀瀟
1971年，時任美國總統尼克松簽署了《國家癌症法案》，一場針對癌症的全面戰爭正式打響。
當時的美國人對於這樣的“科技攻堅戰”有著足夠的信心，大家都覺得，攻克癌症總不會比登月還難吧？
四十多年過去了，在依舊肆虐的癌症面前人們已經羞於談起當年的狂妄。比起懸在頭頂的月球，癌症這種隱秘而殘酷的疾病才顯得更加真實。
然而人類從不停止倔強。
一種名為PD-1抗體的免疫類藥物成為了治療癌症的新希望。而中國，也以此為契機進入了全球抗癌藥研發的最前沿。
【殺死癌細胞，還得靠自己】
如果之前有人說，殺死癌細胞要靠患者自己的免疫力，那這個人八成會被當成是賣保健品的騙子。
因為癌細胞本身會讓人類免疫系統裡的T細胞失去作用，原本固若金湯的免疫系統，在癌症面前就會變得像紙糊的一樣，不堪一擊。
也正是因為自身免疫系統的失效，癌症的治療才只能依靠手術、放療和化療這些方法，通過外部的力量殺死癌細胞。
這條路總有走到盡頭的時候，手術無能為力的情況太多，藥物治療又會因為耐藥性的問題和患者自身的承受能力而止步不前。在這個時候，醫生和科學家們又想到了人類自身的免疫系統：還能不能再試一試？
1992年，日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）在實驗室的小鼠身上發現了一個新的基因。這個基因一旦被激活就會導致T細胞死亡，相當於是人類免疫系統的“急剎車”。
這個基因（蛋白）由此被命名為Programmed Death-1，也就是我們現在常說的PD-1。
只不過，當時學界並未將此發現和腫瘤聯繫在一起。直到2000年左右，科學家們才發現之間的關聯。
2002年，華人科學家陳列平教授在文章中提出，已經發現有多種腫瘤是通過激活PD-1來抑制免疫細胞的活性，從而逃避人體的免疫機制。
由此為出發點，陳列平教授及其團隊在論文中提出了一個在癌症治療領域極具前瞻性的觀點——
“這一發現，可能會帶來基於T細胞的癌症免疫療法。”
短短一句話，開啟了癌症治療的一個新時代。
如今，PD-1免疫治療的可行性已經被證實。
2015年美國前總統吉米·卡特宣佈自己已經確診患有晚期黑色素瘤，並將接受包括手術、放療和抗癌新藥PD-1抗體的治療。
經過僅4個月的治療，卡特腦中4個2毫米大小的腫瘤全部消失，也沒有發現任何新的病灶。到2016年3月，卡特很愉快地宣佈：醫生認為自己已經可以停藥。
這一晚期黑色素瘤被成功治療的案例，讓PD-1抗體成為了癌症治療的明星藥。
和傳統的抗癌藥相比，PD-1抗體確實有著自身獨特的優勢。因為是通過激活患者自身的免疫系統來殺死癌細胞，所以療效比較持久。一旦奏效，效果可能維持5到10年，甚至有的患者腫瘤完全消失，達成了人們一直在苦苦追求的腫瘤的“治癒”。
另外，PD-1並不像某些抗癌藥一樣只針對一種腫瘤，而是對多種類型的腫瘤都具有潛在的治療效果。
PD-1免疫療法填補了傳統癌症治療中缺失的那一環，並且可以和手術、化療以及其它免疫療法聯合應用，未來前景相當廣闊。
甚至有人斷言，PD-1抗體的誕生，改變了癌症治療的“遊戲規則”。
【華人科學家和第一個PD-1抗癌藥】
輝煌背後總是會有人們看不到的坎坷，PD-1抗體的研發過程也同樣如此。
在本庶佑和陳列平等人的科研成果陸續公佈之後，在生物製藥領域，一家名為Medarex的小公司捕捉到了風向轉變的氣息，並迅速投入到產品研發中。
2001年，王常玉博士加入Medarex，開始主導PD-1抗癌藥的研發。
王常玉博士1983年畢業於武漢大學生物系，1988年獲北京生物製品研究所碩士學位，曾在美國哈佛大學和麻省理工學院從事博士後研究，在生物製藥領域具有豐富的研發經驗。
前期的研發充滿了困難，沒有任何的先例可循，也沒有外部的指導，就連必須的實驗材料也只能自己想辦法解決。王常玉帶領團隊從最基礎的工作開始，一步一步推進研發。
僅僅用了4個月的時間，他們就通過“雜交瘤”技術成功獲得了PD-1抗體。然而這距離臨床試驗的需求還相差甚遠，在關乎性命的藥物研發中，沒有任何迂迴的餘地。
經過了漫長的研發過程，2006年，在王常玉和陳列平等一批學者和醫生的推動下，全球第一個PD-1抗體臨床試驗啟動了。
因為經驗不足，早期的臨床試驗在選擇衡量治療效果的指標時還是參照傳統抗癌藥，看重短期的治療效果。而PD-1免疫治療的真正優勢，需要在臨床試驗進行幾年之後才能被發現。
這必然會得出一個並不樂觀的結論：似乎，PD-1和無數種在臨床階段被淘汰的抗癌藥一樣，治療效果並不明顯……
也正是因為這樣的結論，Medarex的管理層出現了動搖。
2009年，百時美施寶貴（BMS）以28億美元的價格收購了Medarex公司。僅僅一年之後，臨床試驗後續的結果證實了PD-1免疫治療對包括黑色素瘤、腎癌等癌症治療具有積極效果。
2012年，《新英格蘭醫學雜誌》發佈了試驗的最新進展：18%的非小細胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續超過一年！
一系列的爆炸性數據震動了整個行業，醫藥巨頭們紛紛跟注進入這場圍繞PD-1抗體的角逐。
趁著風勢，全球第一個PD-1抗癌藥物——百時美施寶貴的PD-1抗體（商品名Opdivo）於2014年6月在日本獲批上市，隨後於2015年12月在美國獲批，並於2018年正式進入中國市場。
根據百時美施寶貴2018年財報，Opdivo年度銷售額為67.35億美元，自上市以來全球累計銷售額已突破163億美元。
更為重要的是，上市4年時間內，Opdivo在全球已經獲批用於包括惡性黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、晚期胃癌等多種腫瘤類型的治療，讓越來越多的癌症患者看到了希望。
在這背後，離不開陳列平、王常玉等一批華人科學家的努力。
目前，陳列平教授回到他的母校福建醫科大學擔任免疫治療研究所所長一職，繼續從事轉化醫學、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發方面的工作。
王常玉博士也於2016年回到國內，成立華免生物科技有限公司進行新型腫瘤免疫藥物的研發。
在各種力量的推動下，全球腫瘤免疫藥物研發的戰火迅速燃到中國。這是一連串偶發事件疊加的結果，也是諸多可能性中的必然。
彷彿有一隻無形的大手，撥動著世界的齒輪。
【中國，新藥時代的到來】
五年前或十年前的中國還正處於產業轉型的初期，從中國製造向中國創造的轉變才剛剛開始。在那個階段，面對醫療費用和藥價的壓力，有一些人認為中國應該和印度走同一條路。
從短期的效果來看，仿製藥或者“盜版藥”確實能解決一部分問題。但是大家心裡都清楚，只有屬於中國的原研藥才是中國製藥行業真正的出路。
隨著國內藥企研發投入的不斷提升，成果已經初步顯現。包括恆瑞製藥的阿帕替尼、和記黃埔的呋喹替尼等越來越多的抗癌新藥已經陸續應用於臨床治療。在抗癌藥的市場上，中國企業已經有了發聲的機會。
早轉變，就意味著早獲益。想要獲得更加豐厚的回報，中國1類新藥的研發勢在必行。
2018年12月17日，首個國產PD-1類藥物、由君實生物研發的特瑞普利單抗（商品名：拓益）獲批在國內上市。
這是由中國企業獨立研發，具有完全知識產權的生物創新藥物；中國由此成為全球範圍內為數不多具有自主知識產權，能夠獨立研發PD-1類藥物的國家之一。
同樣是中國企業信達生物研發的信迪利單抗（商品名：達伯舒）也在年底獲批。
緊隨其後的還有包括恆瑞製藥、百濟神州等一批企業研發的多種同類藥物分別處於上市前審批或II、III期臨床試驗階段。預計在2019年會有更多國產PD-1類抗癌藥上市。
在全球的多個癌症學術會議上，來自中國的醫療和研發團隊向世界展示了國產PD-1抗癌藥臨床試驗進展，多項和跨國藥企聯合開展的全球研發活動也在緊鑼密鼓地進行著。
一時間，被打上“中國研發”印記的PD-1抗癌藥噴薄而出。這恐怕是大多數臨床醫生，甚至最初一批迴國從事研發工作的創造者們都沒有預料到的結果。
時間回到2003年，當時的美國愛因斯坦醫學院走出了兩名年輕的中國學者，一名是現任君實生物首席運營官的馮輝博士，另一名是君實生物副總經理姚盛博士。
在愛因斯坦醫學院取得博士學位後，兩人進入了不同的研究機構。其中姚盛加入的正是陳列平教授所在的梅奧醫學院實驗室。
在這裡，姚盛參與了PD-1的免疫學基礎研究以及O藥（Opdivo）的早期臨床研究，見證了這一革命性的腫瘤免疫治療藥物從無到有的過程。
2012年，當O藥臨床I期的實驗結果在全世界範圍內引發關注，各大藥企紛紛跟進的時候，大洋彼岸的中國卻還是一片寂靜。
馮輝、姚盛等幾位昔日的同窗好友看到了PD-1抗癌藥的潛力，也看準了這個時機，決定回國另創一番事業。
同年12月，君實生物在上海成立，創始人團隊裡包含了一批有著海外研發背景的年輕學者，很多人當時還不到40歲。
一家年輕的公司，一個年輕的團隊，就連PD-1當時在君實內部的項目編號JS001都象徵著一個全新的起點。而他們也確實展現出了一個年輕團隊應有的效率和速度。
2015年12月，JS001成為首個獲得臨床試驗批准的國產PD-1藥物，從申報到獲批僅用了不到1年的時間。
快，太快了。這樣的速度在現在說起來，也依然讓作為當事人的馮輝激動不已。
能夠取得這樣的進展，很大程度上是得益於在2015年拉開帷幕的藥品審批制度改革。隨著一系列文件的出臺，這一年成了國內藥品審批的轉折之年。規則逐漸清晰，國家層面對國產創新藥的支持力度也越來越大，讓過去的不可能成為可能。
與此同時，君實生物、信達生物、恆瑞製藥和百濟神州這四家目前處於國內PD-1抗癌藥研發第一梯隊的公司在近年都獲得了高瓴資本的投資。
這並不像是一個巧合，更像是資本對於生物抗癌藥這條黃金賽道的佈局。
政策的支持，資本的推動，研發血統的迴歸，三股力量在一起糾纏凝聚，共同創造了國產PD-1抗癌藥的黃金時代。
【全球最低價，中國藥改變了什麼？】
電影《我不是藥神》的上映讓大眾看到了一盒抗癌藥背後千千萬萬個真實的生命。雖然國內患者也經歷過“海外購藥”的窘迫，但幸運的是PD-1抗癌藥最終沒有成為下一個“格列寧”。
2018年中旬，隨著各方面條件的逐步成熟，BMS的O藥和默沙東的K藥這兩款主流的PD-1抗癌藥在國內上市，已經是板上釘釘的事實。
在上市前夕，國內患者最關心的問題就是售價。
要知道，按照這兩類藥物在全球的普遍售價，患者一年的治療費用需要60-80萬人民幣(依據患者體重不同，用藥量也不同)。這對於國內的大多數患者來說，這依然是很難承受的一筆費用。
隨著兩款藥物價格的公佈，人們暫且鬆了一口氣。按照國內的定價，這兩款藥一年的費用大約在30-40萬人民幣左右。如果能夠申請到贈藥，治療費用的下降將相當可觀。
由於國內龐大的患者數量，BMS和默沙東都採取了低價策略，希望能夠迅速佔領中國市場。而另一方面，當時君實生物和信達生物的兩款PD-1抗癌藥都已經處於上市申請階段。進口藥價格的大幅跳水，很大程度上也是為了擠壓國產藥的利潤空間。
國產新藥還未上市，競爭的勢態就已經非常明顯。低藥價對於患者來說當然是好事，但是觀察者們難免會為兩款國藥的命運捏一把冷汗。
2018年末，君實生物的特瑞普利單抗（商品名：拓益）和信達生物的信迪利單抗（商品名：達伯舒）上市。這兩款國產新藥的價格相對進口藥又進一步下調，能夠將患者一年的治療費用控制在20萬人民幣以內，甚至更低！
在電影《我不是藥神》裡，有一句觸動人心的臺詞：這個世界上只有一種病，就是窮病。
貧窮不是原罪，所謂的“窮病”需要來自國家、企業以及學界共同的力量應對。這個道路會相當漫長，但是中國PD-1新藥的研發和上市，已經走出了非常重要的一步。
根據Frost&Sullivan出具的評估結果，到2022年，中國生物醫藥市場的市場規模將達到4785億元人民幣，從2017年到2022年的複合年增長率為17%。
隨著臨床試驗的推進，在並不遙遠的未來PD-1抗癌藥將能夠應用於更多類型腫瘤的治療。越來越多的聯合用藥方案，越來越成熟的臨床應用，越來越低廉的價格，這些變化不僅會體現在藥品銷量的數字上，更會改變中國癌症患者的生存現狀。
用一名癌症患者最樸實的言語來說：
“趁著身體好，儘量的配合醫生治療，多試一種方案多一分機會……”
癌症的殘酷讓大多數患者對於好的“結果”都不敢有太多的奢望，他們口中提到的更多是“機會”。多一個機會，就多一分希望。
* 文中提到的癌症治療方案僅為宏觀描述，患者請針對個體不同情況，遵照醫囑進行治療。
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