EGFR突變是亞洲肺癌患者的常見突變，在中國，約50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突變。
對EGFR敏感突變的患者而言，服用針對EGFR突變的靶向藥是最好的選擇。在臨床中，存在EGFR突變的患者經靶向治療有效率可達70%以上，且生存期可達到2年以上。這個時間遠超傳統治療僅僅10個月的維持時間。
這個數據無疑是非常令人振奮的，但細看卻仍有疑惑：還有30%左右的敏感突變患呢？難道還有患者即使存在EGFR突變，經對應的靶向治療後無效嗎？答案是肯定的，這部分患者靶向治療沒有效果，或者起效很短的時間後失效。
到底是什麼原因導致了這部分患者明明存在EGFR突變，卻經靶向治療後無效呢？
今天，我們要和大家聊一聊在基因檢測中，常被我們忽視的一個重要指標：突變丰度。
什麼是突變丰度？
要說清楚到底什麼是突變丰度，需要首先給大家介紹一個臨床概念：
在學術上，有敏感突變卻靶向治療無效的情況被稱為“靶向初次抵抗”。目前我們認為是腫瘤異質性導致了這個情況的發生。
什麼是腫瘤異質性？可以這樣簡單理解：把不同的腫瘤細胞比作各種顏色乒乓球，把穿刺活檢比為抽獎，一次穿刺就是抽一次獎，允許一次多拿幾個球。大家可以想象一下，假設有100多種腫瘤細胞就有100多種顏色的球，每次只能拿到其中的幾種顏色的球，這部分的球（腫瘤細胞）不可能代表所有的腫瘤組織。這就造成了腫瘤治療的困難性。
突變丰度是體現腫瘤異質性的一個重要指標。腫瘤組織裡有各種不同的腫瘤細胞。不同的腫瘤細胞攜帶不同的突變基因，而穿刺是不可能取到同樣的若干個相同的腫瘤細胞，所以不可能有100%突變的基因（胚系突變除外）。基因突變丰度越高就說明腫瘤組織中含有這種突變基因的細胞數越多。
30%無效患者，是不是因為突變丰度不同所致？
早在2011年，吳一龍團隊提出EGFR突變丰度可能與靶向藥療效存在一定關係，並利用不同的檢測方法檢測EGFR突變的敏感性不同的特點，設計了探討EGFR突變丰度與靶向藥效果的研究。
這個研究利用兩種敏感度不同的檢測方法直接測序法（10%）與ARMS法（1%）對100例非小細胞肺癌患者進行EGFR突變檢測。研究把直接測序法與ARMS法兩種方法檢測陽性的組稱為突變丰度高組（H組），把直接測序法陰性、ARMS法陽性的組稱為突變丰度低組（L組），把兩種方法都陰性的組稱為野生型組（W組）。
結果顯示：
- EGFR突變丰度高的病人（51例），療效較好，中位生存期為11.3個月，總生存期15.9個月；
- EGFR突變丰度低的病人（18例），療效一般，中位生存期6.9個月，總生存期10.9個月。
可以看出，兩組差異非常明顯。
美中不足，該研究沒有對EGFR突變的丰度進行定量（確定突變值），也沒有揭示EGFR突變丰度與EGFR-TKI功效之間關係的真正關係。
在此基礎之上，周彩存教授開展了更為細緻的研究。該研究從2008年至2012年共收入201例非小細胞肺癌患者進行臨床試驗。與吳的研究不同，周的研究測序採用了NGS法與ARMS法，可對突變豐富進行定量檢測。
同樣發現，血液中EGFR突變丰度高，靶向治療效果好，中位生存期更長。
上圖中，綠色線是EGFR突變丰度高組，紫色為突變丰度低組，紅色代表野生型。無論是19號的缺失還是L858R的點突變，丰度高就預示著好療效：
- 19del：丰度高的PFS為15個月，丰度低的PFS為4個月；
- L858R：丰度高的PFS為12月，丰度低的PFS為2個月。
因為周彩存教授的研究中採用了NGS法與ARMS法，觀察到了EGFR突變丰度與靶向藥物之間的具體關係。
- 從圖中可以看出，隨著EGFR突變丰度的升高，靶向治療的部分緩解人數比例逐漸上升（PR藍色面積增大），尤其是NGS陽性組，77.2%的患者部分緩解。
- 最左邊ARMS檢測陰性的患者，這類患者有8人靶向治療可以部分緩解（12.6%），這個數據可以表示血液中即使ARMS陰性，也不代表靶向藥一定沒有效果，畢竟還有12.6%的患者可以獲益。
- 在ARMS陽性患者中，有部分患者靶向治療依舊進展，發生了初次抵抗顯現。但在二代測序檢測陽性的情況下，這個概率就較小。說明丰度與靶向效果呈一定的正相關。
吳與周的研究都說明EGFR突變丰度與靶向效果是有關係的，這裡強調一點，暫時沒發現其他基因突變丰度與靶向效果的關係的研究，不要盲目效仿。另外，周的研究中也研究了T790M丰度與靶向藥物的關係，但因數據少，未發現其關聯性，現階段突變丰度與靶向效果的關係僅在EGFR（19DEL&L858R）中可以參考。
咚咚溫馨提醒
突變丰度與靶向效果是有關係的，但並不能說是唯一關係，對於突變丰度高依舊靶向無效的患者，有可能是存在其他的耐藥突變位點。市面上說ARMS的檢查靈敏度比NGS高，但都是成本問題，只要NGS測序深度足夠深，靈敏度肯定高於ARMS，當然這會更貴。而ARMS一次檢測單一位點，不能發現其他靶向突變或者耐藥突變，為了追求高靈敏犧牲全貌性是得不償失，而且低的突變丰度的靶向效果還不好！
參考文獻：
[1]Zhou Q, Zhang X C, Chen Z H, et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(24):3316-21.
[2]Li X, Cai W, Yang G, et al. Comprehensive analysis of EGFR-mutant abundance and its effect on efficacy of EGFR-TKIs in advanced NSCLC with EGFR mutations.[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2017, 12(9):1388.
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