03 | 癌症药物：我们离完美的抗癌药还有多远？
你好，我是王立铭，欢迎来到我的《科学前沿课：众病之王的解决方案》。
上节课我们讨论了癌症外科手术从粗糙到精确的重大升级。
结尾的时候，我留了一个问题：
外科手术就算再精确，也不是能应对所有的癌症患者。
特别是那些已经出现了扩散和转移的晚期癌症患者。不管手术刀，还是放射线，都很难深入到全身组织内去仔细寻找并杀死所有游离在外的癌细胞。
那怎么办呢？
这个时候，药物就派上用场了。
药物当中的化学物质是有可能随着人体的循环系统到达身体各处，在一路上不断地识别和杀死癌细胞的！
这也是为什么，在大多数情况下，手术治疗、放射性治疗，还有药物治疗总是结合在一起使用的。用手术和放射线对抗大块肿瘤，用药物对抗侥幸逃脱的癌细胞。
看来，在对抗癌症的路上，我们还需要最完美的癌症药物。
这一讲，我们就来试着开发这种药，实现癌症药物从粗糙向精准的升级。
1.抗癌第一线药物诞生
什么是最完美的癌症药物呢？
逻辑上说，它应该符合这样的标准：
能够杀死身体内的所有的癌细胞，但是绝对不会威胁到正常的身体细胞。
想要找到它，我们得先知道癌细胞和正常身体细胞之间到底存在什么生物学区别。然后就可以利用这些差别，开发精确的癌症药物了。
这场对癌细胞的认知升级开始于上个世纪中期。人们挖掘出了癌细胞的第一大特征，也是最明显的特征，那就是疯狂的分裂繁殖。
我们知道，癌细胞就是生长和繁殖不受控制的人体细胞。那这种不受控制的生长繁殖过程到底是怎么一回事呢？
在1953年，著名的DNA双螺旋结构被发现以后，人们马上想到，癌细胞想要拼命地分裂繁殖，当然就需要不断地复制自己的遗传物质DNA，然后完成细胞分裂，从一个细胞变成两个后代细胞，然后如此这般地重复复制和分裂。
因此，癌细胞相比于正常身体细胞，一个显然的区别就是，它内部制造DNA原材料、复制DNA、进行细胞分裂的功能会非常活跃。
所以相对应的，人们就能想到，如果一种化学物质能够破坏DNA复制和细胞分裂过程中的任何一个步骤，这种化学物质就有可能被用来对抗癌症。
在这个思路的指导下，从上个世纪50年代到80年代，陆续出现了一大批这样的药物。
它们有的可以破坏DNA原材料的合成，比如治疗白血病的药物甲氨蝶呤；有的可以阻止DNA的自我复制，比如顺铂类药物；有的可以破坏细胞分裂的过程，比如紫杉醇和长春花碱。
我提到的这些药物确实非常管用，直到今天仍然是人类对抗癌症的第一线药物。
四种常用的化疗药物
这些药物之所以能够被开发出来，直接依赖于人类理解了癌细胞生长繁殖的底层生物学机制。
这已经是癌症药物历史上的一次革命了。但是这一次升级还很不彻底，远不够精确。
为什么这么说呢？
从刚才的描述中你能看出来，这些药物与其说是专门杀死癌细胞，还不如说是专门杀死身体当中所有分裂繁殖都很旺盛的细胞的。
因为所有在持续分裂繁殖的细胞，不管是正常的身体细胞，还是癌细胞，都需要持续地制造DNA，需要持续地完成DNA自我复制和细胞分裂。
这也是为什么化疗经常会产生非常严重的副作用。
因为除了癌细胞，身体当中确实存在需要分裂繁殖的正常细胞，而这些细胞也会遭受杀伤。比如负责长头发的细胞、口腔黏膜细胞、肝脏细胞、骨髓干细胞等等。
2.精准的靶向药物
想要开发出更完美的药物，我们还需要更深地理解癌细胞的生物学特性。
除了持续分裂繁殖之外，癌细胞和正常身体细胞还有没有什么更本质的区别？
答案是有的。
在这个方向上一个具有里程碑意义的案例，是一种名叫格列卫的药物。它也是大热的影片《我不是药神》当中真正的主角。
在1960年代，在美国费城工作的美国科学家诺威尔发现，在白血病人体内，或者更准确地说，是一类叫做慢性粒细胞白血病的患者体内，他们的癌细胞，出现了一个和其他正常身体细胞完全不同的特征。
这些细胞里的遗传物质DNA发生了一次显微镜下清晰可见的结构重组，人体第22号染色体上的一段，被错误地嫁接到了第9号染色体的尾巴上。
这个结构重组后来就被叫做费城染色体。在文稿里你可以看到费城染色体的示意图。
费城染色体示意图
根据我们刚才的讨论，这个DNA的结构重组既然只有癌细胞才有，正常细胞完全没有，那它就代表了这一类癌细胞一个非常精确的特征。
之后人们更是发现，这一次DNA结构重组是把人体细胞当中原来两个风马牛不相及的基因拼接融合到了一起，结果在细胞内产生了一个名叫BCR-AbL的全新杂种蛋白。这个全新的蛋白质引起了血液细胞疯狂地分裂繁殖，从而导致了白血病。
换句话说，BCR-AbL这个蛋白，不光是这一类癌细胞的精确特征，还是这类癌症直接的发病原因。
这个特征太精准了，如果能利用这个特质开发药物，我们就能得到梦寐以求的完美抗癌药。
在差不多40年后，这个思路被真正实现了。
在20世纪90年代末，瑞士诺华公司的科学家们开发出了一种化学物质，能够专门和这个杂种蛋白结合，关闭它的功能，从而压制癌细胞的生长。
与此同时，几乎只针对BCR-Abl杂种蛋白开火的格列卫，对正常细胞的抑制作用非常之小，这就让这种药物的副作用要比传统化疗药物小得多。
这就是癌症历史上鼎鼎大名的药物格列卫（gleevec）。
这个药物凭一己之力，就把慢性粒细胞白血病患者的五年生存率从30%提高到了90%，在很大程度上让这些患者过上了正常人的生活。
而在概念上，格列卫的出现也宣告了癌症药物的开发真正从粗糙迈向精准。
只要我们能在生物学层面，找到癌细胞和正常身体细胞之间存在的本质性的差别，我们就可以开发出精确地识别和杀死癌细胞的药物来。
基于这样的思路开发出来的药物，也被很形象地称为“靶向药物”。
3.对癌症的持续“追杀”
那是不是开发出这种对应的靶向药物，我们就高枕无忧了呢？
其实还差点。你别忘了，癌细胞很容易漏网。
我来简单解释一下漏网的癌细胞是怎么回事。
我们知道癌细胞具有疯狂分裂繁殖的特性。这样一来，如果一种药物没有把癌细胞一次性全部杀光，漏网的癌细胞就有可能在很短的时间里反复繁殖和变异，诞生出全新的后代，逃脱这种药物的压制。
与此同时，漏网的癌细胞还能根据药物的情况，快速调整自己的生存状态，比如说学会把药物挡在细胞门外，或者学会绕过药物的作用继续生存。这样一来，癌症的耐药性就出现了。
从生物学本质上讲，癌细胞的耐药性和细菌的抗药性是同一回事。都是细胞通过DNA变异，或者主动学习，获得了抵抗药物的能力。
那怎么办呢？
一个思路就是把癌症追杀进行到底。
一个靶向药物可能杀死了99%的癌细胞，但是留下了1%的耐药癌细胞。没关系，我们就再去搞清楚这些耐药的细胞带有什么全新的生物学特征就行了。
根据这些特征，开发一种新的靶向药物，专门去杀死这剩下的1%的耐药癌细胞！
一个很精彩的案例是针对非小细胞肺癌的药物开发。和刚才讲过的白血病的例子类似，肺癌患者体内的癌细胞，也出现了各种各样的DNA变异，这些变异让细胞有了疯狂生长和繁殖的能力。
比如说在相当一部分患者体内，一个名叫EGFR的基因就发生了基因突变，产生了一个非常活跃的突变蛋白，让细胞开始恶性繁殖。
2002年，一个名叫易瑞沙的药物上市，它能够专门结合这个突变了的EGFR，起到杀死癌细胞的作用。
易瑞沙
但是易瑞沙的作用没有格列卫那么惊人。
很多患者用了药之后肺癌确实会得到控制，但是几乎全部的患者在几个月到几年之后就会出现耐药和复发——癌细胞能够通过基因变异，逃避易瑞沙的追踪，重新发展壮大起来。
这个时候，癌症药物的开发需要继续精确下去。
比如说，我们可以去分析这些产生了耐药性的癌细胞，到底是因为什么具体原因耐药的。
在易瑞沙失效之后，人们发现，有差不多一半病人体内的癌细胞，里面的EGFR基因上面出现了一个新的突变，这个新的基因突变让EGFR基因继续推动细胞繁殖，同时又让易瑞沙根本找不到它。
找到这个特征之后，人们就可以开发全新的药物，精确地打击这种逃脱了第一轮打击的癌细胞。
2015年，一个新的抑制EGFR的药物泰瑞沙上市，这个药物可以轻易地识别和结合出现了新一轮突变的EGFR蛋白，重新抑制癌细胞的生长。
也就是说，人类开发出了对癌症进行第二轮精确打击的药物！
泰瑞沙
从理论上说，这样的工作可以反复持续地进行。
只要人类科学和医学的进展跟得上，一种种靶向药物，或者不同靶向药物的排列组合，就可以像追杀逃犯一样不间断地精确识别逃脱了上一轮打击的癌细胞。
到最后，这些药物甚至能把癌症变成一种慢性疾病。
总结
为了找到完美的抗癌药物，我们主要经历了三个阶段。
第一，我们找出了癌细胞最显眼的特征，就是疯狂的生长繁殖。
基于这个认知，人类发明了有效抗癌的第一拨药物，也就是传统的化疗药物。
第二，为了更精准地打击癌细胞，我们努力寻找癌细胞更精确的生物学特征——标志性的基因变异，开发出有针对性的靶向药物。
比如说治疗白血病的格列卫和治疗肺癌的易瑞沙。
第三，为了让侥幸脱逃的癌细胞无处可逃，我们可以通过持续研究癌细胞耐药的原理，持续开发更新的靶向药物，追踪和杀死那些能够侥幸逃脱了治疗的残存癌细胞。
肺癌当中的易瑞沙和泰瑞沙就是非常精彩的案例。
你可以看到，顺着“从粗糙到精准”的思路，癌症药物开发也取得了很大的突破。
不过，和手术治疗面临的问题一样，药物治疗也很难做到彻底精确。
药物分子本身的作用方式当然是有精确性的，但是在这一步之前，癌症药物先得到达癌细胞附近才行。
可是，不管口服还是注射，药物分子是广泛分布在人体全身、随着血液循环到处游走的。
这会带来很多的问题。绝大多数药物分子会被浪费掉，而且这些药物分子在其他组织器官中出现，也许会带来意想不到的副作用。
那么，有没有什么办法，让投放药物的方法也来一次升级，解决这个问题呢？
我们下节课见。
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