生物節律是生物體內部發生的週期性變化過程，又被稱為“生物鐘”，最典型的例子就是睡覺與覺醒的週期性交替。生物節律涉及多種生理生化過程，例如體溫調節、新陳代謝等，如果生物節律出現紊亂會使人體的多個機能，是引發精神類疾病、心血管疾病、年齡相關疾病甚至腫瘤的危險因素。為研究生物節律紊亂機制與相關疾病治療方法的研發，建立非人靈長類生物節律紊亂模型是一種較為理想的途徑。與其他動物模型相比，非人靈長類動物模型與人類的生物節律、代謝等方面更接近。
2019年1月24日，我國頂級綜合英文期刊National Science Review在線發表了兩篇體細胞克隆疾病獼猴模型相關研究成果。中國科學院神經科學研究所與上海腦科學與類腦研究中心研究團隊利用體細胞核移植技術、CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功構建5只體細胞BMAL1基因敲除的生物節律紊亂獼猴模型。這是國際上首次成功構建一批遺傳背景一致的生物節律紊亂獼猴模型，將為神經退行及精神等疾病的機制研究與藥物治療研究提供重要支撐。
兩篇系列研究文章題目為“Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer”、“BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”，分別詳細闡述了利用體細胞核移植技術克隆基因敲除獼猴模型，以及BMAL1基因敲除獼猴表現出的睡眠紊亂與精神相關異常研究。
BMAL1基因是一種生物鐘調控核心基因，是哺乳動物晝夜節律產生所必需的基因。BMAL1基因不僅在生物節律中發揮重要作用，在脂肪細胞的增殖和分化、糖代謝、能量平衡方面也起著關鍵作用。同時，該基因在多種癌症的發生發展以及治療中都起到一定的作用。本次我國科學家構建的基因敲除獼猴模型就是針對的
BMAL1基因。該研究歷經兩年多，由中國科學院神經科學研究所的孫強研究員、劉真研究員、張洪鈞研究員共同領導完成，並得到了蒲慕明院士的指導與支持。在模型構建研究中，研究團隊先是通過基因敲除方法獲得了第一代BMAL1基因敲除獼猴模型，但各模型個體間存在明顯的遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，表現出的生物節律紊亂症狀的嚴重程度不一致，無法作為理想的動物模型進行研究。為得到遺傳背景一致的獼猴模型，研究人員對其中一隻睡眠紊亂最明顯的BMAL1基因敲除獼猴的成纖維細胞進行了體細胞核移植，並利用CRISPR/Cas9技術將其中的BMAL1基因敲除。研究團隊共將325枚體細胞核移植獼猴胚胎移植到65只代孕猴子宮中，最終獲得了5只BMAL1基因敲除獼猴模型。
基因檢測結果表明，這5只獼猴模型的核基因全部來源於供體獼猴成纖維細胞，線粒體基因則來源於供體卵母細胞。並且獼猴模型具有BMAL1 雙等位基因突變，無嵌合體；經外周血mRNA分析確認，完全沒有野生型BMAL1轉錄組存在，證明獼猴模型體內BMAL1表達缺失。
在後續研究中，研究人員發現，這5只BMAL1敲除獼猴表現出較高的夜間運動、睡眠障礙、焦慮、抑鬱和精神分裂症等表型，轉錄組數據分析也表明其與炎症、睡眠障礙、抑鬱等相關的基因表達水平顯著上調，是研究生物節律紊亂相關疾病機理和治療方法比較理想的動物模型。
該研究首次利用體細胞核移植技術獲得了一批遺傳背景一致的疾病獼猴模型，為構建具有統一遺傳背景的獼猴疾病模型鋪平了道路。同時，該研究為其他相關疾病的機制和治療研究（如癌症）的動物模型構建奠定了基礎，有助於加速疾病機理和靶向治療藥物研發的研究進展。BMAL1敲除獼猴模型的成功構建是模擬人體節律紊亂相關疾病研究邁出的關鍵一步，也是繼我國科學家成功構建長壽基因全身敲除食蟹猴模型後的又一個重要突破，預示著我國將正式開啟批量化、標準化創建疾病克隆猴模型的新時代。
1.Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer
2.BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders
3.世界首批生物節律紊亂體細胞克隆猴模型
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