文章來源：中華胃腸外科雜誌,2019,22( 1 )
【接上文】
五、胃癌放化療
從輔助放化療INT-0116研究到新輔助放化療CROSS研究，針對胃癌放化療聯合應用的模式一直在不斷地探索中。2018年發表的CRITICS研究納入了ⅠB至ⅣA期可切除的胃及食管胃結合部癌的患者，所有患者接受新輔助放化療聯合外科手術，術後隨機分為放化療聯合組與單純化療組；研究結果顯示：與單純化療相比，聯合放化療未能顯示出明顯的生存獲益；單純化療組的OS為43個月，聯合放化療組的OS為37個月（P=0.90）；單純化療組的3和4級不良反應發生率分別為48%（113/233）和9%（22/233），聯合放化療組的3和4級不良反應發生率則分別為41%（101/245）和4%（10/245）；與術後化療相比，術後放化療並未改善患者總體生存率。
究其原因：
其一，放療為局部治療手段，術前化療加之胃癌根治術使原發灶得到完整切除後，再次使用局部治療可能會降低局部複發率，但無助於消滅微轉移的腫瘤細胞；
其二，由於研究開始之際腹腔鏡探查還不是標準治療流程，腹腔鏡探查率約為10%，這可能影響外科手術的出組率。而針對放化療聯合治療的研究並未停止，基於紫杉醇的CRITICSⅡ（NCT02931890）研究業已啟動。
2010年，ToGA研究成為胃癌靶向治療的里程碑，曲妥珠單抗成為HER-2陽性晚期胃癌患者的一線治療。2014年，REGARD和RAINBOW研究使得雷莫蘆單抗成為晚期胃癌患者二線治療的標準方案。2016年，李進教授的研究使得阿帕替尼成為晚期胃癌三線治療的標準方案。但靶向治療的研究並非一帆風順，EXPAND、REAL3和AVAGAST研究的失敗，使學者們再次認識到相關分子標誌物及適應人群選擇的重要性。
1．HER-2抑制劑：
2018年，JACOB研究也發佈了其研究結果。研究納入HER-2表達強陽性的晚期胃癌患者，結果顯示：帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及化療組的OS為17.5個月，曲妥珠單抗聯合化療組的OS為14.2個月，兩組間差異無統計學意義（P=0.057）。雖然帕妥珠單抗在乳腺癌中取得成功，但胃癌HER-2表達存在異質性，且表達較弱及膜染色不完整等原因，帕妥珠單抗組並未顯示出明顯的生存獲益。
2．PARP抑制劑：
2018年的GOLD研究納入接受一線化療後、或一線化療期間進展的晚期胃癌患者，對比奧拉帕尼（PARP抑制劑）聯合紫杉醇和紫杉醇單藥。在全人群中，奧拉帕尼組OS為8.8個月，紫杉醇組為6.9個月（HR=0.79，P=0.026）；在毛細血管擴張性共濟失調突變基因（ataxia telangiectasia mutated gene，ATM）陰性人群中，奧拉帕尼組和紫杉醇組的OS分別為12.0個月和10.0個月（HR=0.73，P=0.25），奧拉帕尼組未顯示出生存獲益。奧拉帕尼在二期研究中（Study 39）顯示出有效性，尤其是在ATM陰性的人群中。
其原因可能是：GOLD研究中奧拉帕尼的劑量是100 mg，而Study 39中是300 mg；PARP抑制劑在其他腫瘤類型中的研究表明，BRCA突變狀態或參與同源重組修復的基因突變與PARP抑制劑治療後的療效提高有關，但在GLOD研究中這些關係尚不清晰，需要進一步分析。
與既往治療手段不同，免疫治療是通過激活人體自身免疫系統和解除免疫抑制來對抗腫瘤。現已成為重要的腫瘤治療手段。做出開拓性貢獻的美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本免疫學家本庶佑也因此獲得了2018年諾貝爾生物醫學獎。胃癌因異質性較強、腫瘤的突變負荷不夠高以及致病性突變不明確等原因，免疫治療研究相對滯後，而2018年是胃癌免疫治療取得突破成果的一年，CFDA也批准了帕姆單抗和納武單抗用於胃癌的治療。
1．帕姆單抗：
2018年，KEYNOTE-059研究Cohort 1納入了接受過二線或多線治療的胃癌患者，評估帕姆單抗200 mg治療的安全性和有效性，結果顯示，ORR是11.6%，依據PD-L1的表達程度對患者進行分層，PD-L1高表達組的ORR為15.5%，低表達組為6.4%。對比三線阿帕替尼治療，帕姆單抗提高了ORR，但OS和PFS是否延長還有待後續結果的驗證。
同時，該研究相關的三期研究也已經啟動（NCT02872116和NCT02743494）。本年度另一項重磅研究KEYNOTE-061結果顯示：帕姆單抗與標準二線治療紫杉醇進行對比，未顯示出明顯的生存獲益：兩組OS分別為9.1個月和8.3個月（HR=0.82，P=0.042 1），PFS分別為1.5個月和4.1個月（HR=1.27），帕姆單抗組的安全性方面明顯好於紫杉醇組；此外，亞組分析顯示，PD-L1高表達或MSI-H的患者可能從帕姆單抗治療中獲益。
2．納武單抗：
CheckMate-032研究納入了轉移性食管胃結合部癌二線治療失敗後，使用納武單抗3 mg/kg、納武單抗1 mg/kg聯合伊匹單抗3 mg/kg和納武單抗3 mg/kg聯合伊匹單抗1 mg/kg這3組治療的安全性和有效性，結果顯示：3組的ORR別為12%、24%和8%，1年的PFS分別為8%、17%和10%，1年的OS分別為39%、35%和24%，3~4級不良反應發生率分別為17%、47%和27%；此外，ORR與PD-L1的表達情況無關。納武單抗1 mg/kg聯合伊匹單抗3 mg/kg組雖然顯示了良好的ORR及生存獲益，但3~4級不良反應發生率高達47%，使得該方案的實際應用受到了限制。
目前，免疫檢查抑制劑、非特異性免疫刺激劑、腫瘤疫苗、過繼性免疫細胞療法都顯示出了不錯的臨床應用前景，聯合靶向治療和化療等方式提高療效，將可能是未來的方向。
八、展望
2018年，CONCORD-3全球癌症生存調查更新顯示，韓國和日本胃癌患者的5年生存率高達68.9%和60.3%；雖然我國胃癌的5年生存率由2000年的30.2%提高到了2014年的35.9%，但與韓國和日本還存在差距，仍然任重而道遠。
回眸2018年，全球胃癌研究碩果累累，國內同道也取得了令人矚目的成績。展望未來，我國胃癌領域的原創性、引領性高質量研究仍需要加強。外科治療需進一步加強精細及合理化，降低併發症發生率、改善患者的生活質量；以臨床實際問題為核心積極開展臨床研究，加強多中心合作，規範和統一各中心的治療模式及水平；加強胃癌全國性數據平臺的建設，為臨床研究及診治的更新提供有力的數據支持；深化分子生物學及交叉學科研究，加強交叉學科平臺建設，為精準治療提供理論支撐；加強國際合作，積極參與國際性研究課題，學習先進經驗，提高研究質量，擴大國際學術影響力。綜上，相信各位同道的一致努力必將會引領我國胃癌的診治邁向精準，更好地服務於患者。
參考文獻【略】
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