文章來源：中華內分泌外科雜誌,2018,12（4）
摘 要
胃癌是我國常見的惡性腫瘤。納米碳近年來廣泛應用於胃癌的精準治療，其在胃癌手術中精準淋巴結清掃應用越來越廣泛，在靶向淋巴化療及腹腔化療中有一定的應用。但靶向化療藥物應用種類、劑量和時間等仍存在爭議，未來需進一步的臨床研究。
胃癌是我國常見的一種消化道腫瘤，來自國家癌症中心最新的統計數據顯示，其發病率高居第2，死亡率高居第3位。在世界範圍內胃癌主要集中於東亞中日韓等地區，而我國的胃癌患者幾乎佔據了世界的一半。胃癌標準治療包括外科手術和化療，目前提倡以外科手術為主的綜合治療。胃癌的轉移主要為淋巴結轉移，外科手術的精髓在於胃癌周圍淋巴結的精準清掃。精準醫學最早由2015年美國總統奧巴馬在國情諮文中提出，其核心理念在於醫學的個體化、精準化、基因層面的基礎研究等。納米碳在胃癌患者的應用，主要包括納米碳懸浮液提高胃癌患者的淋巴結精準清掃和納米碳為載體的淋巴靶向化療藥物在胃癌精準治療中的應用，極大地提高了胃癌的整體治療效果。
一、納米碳的特性
納米碳（carbon nanopartieles，CH）是目前我國應用最廣泛、研究較為深入的胃癌周圍淋巴結顯影及淋巴靶向化療載體。它團粒直徑約為150 nm，具有多孔蜂窩樣結構，因此具有超強的吸附能力和超大的吸附面積。通常使用的納米活性炭混懸液（ACNP或CH混懸液）是將普通活性炭通過特殊加工，製備成直徑21 nm的光滑納米活性炭顆粒（CH），再加助懸劑聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、0.9%氯化鈉注射液製成由平均直徑為150 nm的炭團組成的黑色混懸劑。
納米碳本身為惰性物質，人體適應性好，納米碳基本上滯留於淋巴結局部，血中和其他非治療部位濃度很低，因此具有良好的低毒和高效性。將納米炭微粒注射到腫瘤局部組織後，活性炭的微粒可被巨噬細胞吞噬，具有較強的淋巴趨向性。活性炭顆粒通過局部缺如或不完整的毛細淋巴管的基底膜、內皮細胞間隙及巨噬細胞的吞噬作用，以滲透和擴散的方式進入淋巴管和淋巴結，將淋巴結黑染。
納米碳具有良好的化學穩定性和生物相容性，對抗癌藥物有高吸附性，吸附機制主要為物理吸附。如果納米炭作為載體吸附化療藥物，則藥物只侷限於淋巴結內，吸附了化療藥物的納米炭緩慢釋放藥物，使藥物在一個相當長的時間內維持一個恆定的水平，具有緩釋作用。這些特性使得其在胃癌精準淋巴清掃和淋巴靶向化療中顯示了巨大的優勢。
二、納米碳淋巴示蹤技術的胃癌精準淋巴清掃
納米碳淋巴示蹤劑目前廣泛應用於胃腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、婦科腫瘤等多個領域的淋巴結顯影。胃癌周圍淋巴結，包括淋巴結的微轉移等，是胃癌術後復發的重要因素。大量研究發現，術中淋巴結轉移數目是評估胃癌患者預後的獨立因素，術中避免漏檢轉移的淋巴結有助於保證胃癌分期的準確性，對治療方案的選擇和預後產生直接的影響。
梁寒提出，淋巴清掃的總數、陽性淋巴結數目、陰性淋巴結數目、淋巴結微轉移也是影響胃癌患者預後的獨立因素。美國NCCN指南推薦胃癌根治術最低15枚淋巴結的基礎上，儘可能多地檢出更多的淋巴結，利於術後的精準分期。劉宏根等的研究顯示，陰性淋巴結數目越多，病人的預後越好。因此如何儘可能精準的增加術後淋巴結的檢出量，將直接影響患者的預後。
既往科學家嘗試了應用碘油、印度墨水、亞甲藍等作為淋巴結示蹤劑，但因顯影不佳、顆粒過大或特異性差等原因未達到理想效果。20世紀80年代，日本學者Yoshida等曾製作了直徑約為40 μm且淋巴結捕獲性良好的活性炭混懸浮注射液，大量碳顆粒被淋巴結的吞噬細胞吞噬，致使淋巴結黑染。但因活性炭的直徑較大，其淋巴示蹤速度和趨向性均不理想。而目前納米碳懸浮液直徑僅為150 nm，應用效果較以往示蹤劑更佳，目前在胃腸道腫瘤的淋巴結示蹤劑廣泛應用。由於毛細淋巴管的基膜發育不完全，其內皮細胞間隙為120~150 nm，而毛細血管內皮細胞的間隙約為20~60 nm，故注射進入胃腫瘤旁漿膜下的納米碳迅速引流至周圍淋巴管及淋巴結，大量碳顆粒滯留其中而黑染，易於術中辨認，提高了淋巴結特別是微小淋巴結的術中清掃及術後淋巴結的檢出量。
納米碳的注射方法主要包括術前和術中2種：①術前注射：手術前1天經胃鏡在黏膜下注射，在癌灶周圍約0.5~1 cm處選取4個點，向黏膜下注入納米碳，每點約0.5 ml，尤其注射的深度不易過深，以免刺破胃壁，進入腹腔內；②術中腫瘤旁漿膜下注射，在癌灶外0.5~1 cm左右範圍選取4個點，向漿膜下注入納米碳，每點約0.5 ml，腹腔鏡下注射可用李國新教授發明的靜脈輸液針注射的方法。
術前胃鏡下提前注射納米碳會增加術後淋巴結的清掃個數，尤其是D2站淋巴結。術前胃鏡下注射方面，洪強等術前經胃鏡在腫瘤與正常胃黏膜交界處注射納米碳進行胃周淋巴結示蹤，結果顯示：實驗組患者每例清掃淋巴結總數增加，且在第一站淋巴結黑染率明顯高於第二站淋巴結；任瑋等也提出了納米碳在腹腔鏡前哨淋巴結（SLN）探查中顯示了良好的效果；陳鴻等研究顯示，在腹腔鏡早期胃癌中，納米碳利於術中病灶定位，縮短手術時間，同時顯著了提高了淋巴結檢出率。陳鴻源等對於40例行腹腔鏡胃癌根治術的患者隨機分為術中注射納米碳組和對照組（每組20例），結果顯示納米碳組檢出總淋巴結、微小淋巴結均高於對照組；納米碳組淋巴結檢出時間短於對照組；同時未見有納米碳注射引起的不良反應。因此納米碳可提高淋巴結檢出率，尤其是微小淋巴結。
納米碳在胃癌手術中淋巴結顯影等方面，優勢明顯。術前或術中注射納米碳，能顯著提高術後淋巴結剪取的量和數目，尤其是一些<5 mm的微小淋巴結的清掃，優勢明顯。使得外科醫生更加精細的淋巴結清掃，對於切除後的標本精確的臨床病理分期，治療方案的選擇和預後的判斷都有著進一步的臨床指導意義。
三、納米碳為載體的胃癌精準靶向化療
淋巴轉移是造成術後胃癌復發及患者死亡的重要原因之一。傳統的腫瘤化療藥物在體內分佈無特異性，它們不僅作用於腫瘤細胞，也作用於正常細胞，其用量被明顯地限制，從而無法最大限度的抑制腫瘤細胞。由於胃癌的主要轉移途徑為胃周淋巴結轉移，因此定向的作用於胃周淋巴結的靶向化療能顯著提高輔助化療的精準性，同時降低了相關的副反應。以納米碳為載體的胃癌精準靶向化療主要分為淋巴靶向化療和腹腔化療。
納米活性炭粒可吸附的化療藥物種類繁多，尤其適合於小分子脂溶性藥物，如絲裂黴素（MMC）、阿黴素、平陽黴素、博來黴素、甲氨蝶呤（MTX）、順鉑、阿柔比星、氟尿嘧啶、吉西他濱等；而在胃癌中主要為5-氟尿嘧啶、絲裂黴素和順鉑等。
1．淋巴靶向化療：
國內外學者針對淋巴轉移提出了淋巴結局部化療的概念，其核心理念就是利用淋巴系統吞噬大分子物質和顆粒物質的特徵，用大分子物質或載體結合、吸附或包裹抗癌藥物，經局部注射給藥進入淋巴系統，從而對轉移灶內的癌細胞進行持續高濃度的殺滅或抑制。靶向化療很少進入其他正常組織內，從而可提高療效並有效解決全身化療存在的不良反應問題。
因此，淋巴靶向化療既可顯著提高局部淋巴結內的藥物濃度，延長其作用時間。又可減少進入血循環的藥物劑量，降低不良反應，日益引起廣大學者的重視。化療藥物與載體結合後，其在淋巴組織內由載體上釋放是一緩釋過程，故淋巴組織內的藥物濃度將維持較長時間，這更能有效地殺滅腫瘤細胞。
日本學者Nishioka等指出淋巴化療的主要目的是通過黏膜下注射藥物以在區域淋巴結累積藥物來提供有效的抗癌效應，預防腫瘤細胞的轉移。Hagiwara等通過對20例患者術前黏膜內注射活性炭吸附絲裂黴素C（MMC-CH），術中發現70%的淋巴結黑染，淋巴結內MMC-CH濃度明顯高於正常組織，證實了納米炭載體化療具有淋巴趨向性，70%的淋巴結內高濃度持續釋放。
Minato等報道95例胃癌患者行D1或D2根治術，其中38例術中經淋巴結注射MMC-CH行淋巴化療，其餘57例不予淋巴化療歸為對照組，統計分析結果顯示，MMC-CH冶療能提高I~Ⅲ期胃癌患者根治術後生存率，2組生存率的差別可在術後8個月明顯體現。
2．腹腔化療：
腹腔化療可使腹腔內化療藥物的濃度較血漿藥物濃度高出幾十到數百倍。腹腔化療因腹膜-血液屏障的存在，使進入血液循環中的化療藥物濃度較低，從而保證了腹腔內有效的高濃度藥物作用於腫瘤局部，使化療藥物殺傷癌細胞能力增強。化療藥物殺傷腫瘤細胞的療效不但與局部化療藥物的濃度有關，還和藥物與腫瘤細胞的作用時間有關。
因此，提高化療效果的主要措施是延長腫瘤細胞暴露於高濃度化療藥物中的時間。傳統的腹腔化療大多使用水溶劑化療藥物，藥物在腹腔內吸收快，作用時間短，使藥物與腫瘤細胞作用的時間縮短，從而降低了腹腔化療的效果。納米碳為載體的局部緩釋化療，將化療藥物包埋於某種基質或載體中，利用基質的吸附、增黏、支架連接或膜屏障等作用提高藥物穩定性，延緩藥物釋放速度，使藥物吸收緩慢，作用時間延長，提高了腫瘤的殺傷作用。
馬永權等採用納米碳示蹤聯合5-FU腹腔灌注納米碳聯合靜脈化療進行治療，而對照組術後僅行全身靜脈化療，研究結果顯示研究組患者的中位生存時間46個月，顯著長於對照組的41個月。李勇等研究顯示，在納米碳聯合5-FU的腹腔化療中，發現由腹腔灌注化療緩釋藥物而導致化療藥物分佈濃度由高到低依次為癌周淋巴結、胃癌組織、腹膜、胃黏膜、大網膜、小網膜，而由靜脈滴注化療緩釋藥物而導致化療藥物分佈濃度由高到低依次為癌周淋巴結、胃癌組織、胃黏膜、腹膜、大網膜、小網膜。腹腔灌注化療緩釋藥物使局部組織的藥物濃度更高。
張浩等對活性碳吸附絲裂黴素緩釋藥物的藥物緩釋特性及抗腫瘤作用進行了分析，實驗獲得活性碳吸附絲裂黴素緩釋藥物微球的粒徑為（60.0±20.0）nm，載藥量為20.0%，具有良好的藥物緩釋作用，可持續緩釋藥物28 d，累積釋放藥量70.1%。對胃癌組織的抑制作用明顯高於單純應用絲裂黴素，而對正常組織的損傷作用明顯小於單純應用絲裂黴素，能有效抑制胃癌的轉移和復發。
但是，腹腔化療存在短期內併發症增多，長期生存不獲益的報道。Rosen等發現納米碳聯合絲裂黴素腹腔化療實驗組術後併發症發生率及短期死亡率較對照組明顯升高，且長期療效差異亦無顯著性意義。Hagiwara等在多年實驗室研究的基礎上對術中發現有腹膜轉移的114例胃癌患者術後用MMC-CH治療，經回顧性調查發現63例P1、P2期有6例生存期達5年以上，P3期以上者5年生存期為0，提示MMC-CH淋巴化療效果較弱，認為可能與晚期淋巴管堵塞有關，故腹腔化療仍待進一步深入研究。
腹腔化療存在一定的併發症，Jansen等發現，動物實驗中腹腔內灌注MMC-CH會影響間皮細胞溶解纖維蛋白的活性，可能致腹腔粘連增多，加之MMC的細胞毒性，還可能增加膿毒症的發生率。他們對進行了腸吻合術的大鼠腹腔內分別灌注MMC-CH、0.9%NaCl、CH後，發現灌注MMC-CH、CH的試驗組中腸吻合口和筋膜切開處可見炎性肉芽腫，且MMC-CH組炎性肉芽腫的範圍較CH組更大。可推測納米炭對手術區域可能具有一定的炎症刺激作用，然而引起這些併發症更主要的原因可能是化療藥物本身。胃腸腫瘤術後行常規腹腔化療的病人發生粘連性腸梗阻、化學性腹膜炎等併發症的概率要遠高於單純手術者。
四、展望
納米碳在胃癌的精準治療中發揮了越來越多的作用，其在淋巴結顯影和對於胃癌淋巴結精準清掃的意義得到了越來越多的外科醫生的認同。以納米碳為載體的胃癌淋巴靶向藥物治療，包括淋巴結化療及腹腔化療，在胃癌診治中的應用前景令人鼓舞，但是目前技術仍無法解決納米碳的藥物代謝等問題。腹腔內化療及淋巴靶向化療其作用仍然是殺死腹腔內遊離的癌細胞和淋巴結內的微轉移灶，肉眼可見的淋巴結轉移及腹膜轉移作用有限。
有學者認為靶向化療存在影響術後吻合口癒合、產生腹腔黏連、腸梗阻等因素，會增加腹部手術的併發症和死亡率，因而此技術未得到臨床的廣泛推廣，其長期的臨床隨訪效果及有效性仍未得到廣泛的認可。在化療藥物方面，目前多侷限於一種藥物，需在吸附多種藥物進行聯合化療方面進行多種嘗試和探索。對於如何選用合適的給藥途徑、多途徑用藥和如何將降低靶向化療藥物的副作用及如何開展個體化的治療等都有待深入探索。因此可以說納米碳在胃癌的精準治療中前景廣闊，但仍有很多問題有待解決。希望未來的科技發展能使納米碳精準的抗癌，同時降低可能的副作用，達到精準醫學的目標。
參考文獻【略】
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