先天免疫系统在健康和疾病中扮演不同的角色。它是抵御感染的第一道防线，涉及组织修复、伤口愈合和清除凋亡细胞和细胞碎片。过度或不解决先天免疫激活可导致全身性或局部性炎症并发症，并导致或促进炎症疾病的发展。
在大脑中，小胶质细胞是关键的先天免疫细胞，参与大脑发育、大脑成熟和体内平衡。小胶质细胞功能受损，无论是通过异常激活或功能减退，都可能在衰老和神经变性过程中发生，由此产生的炎症被认为是导致神经退行性疾病的原因。神经退行性疾病通常以突触丧失和神经元死亡为特征，导致认知能力下降、痴呆和运动功能丧失。
神经元丢失是由于致病性蛋白聚集物的形成、扩散和沉积造成的，这些聚集物可以是自发产生的，也可以是由遗传突变引起的。
本文简要综述：
神经退行性疾病的特点
AD是痴呆症最常见的病因，据估计全世界有4600万人受到该病的影响。帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，估计有1%的60岁以上人群受到影响。PD症状包括典型的运动三联症，震颤，僵硬，运动迟缓，以及痴呆。PD典型的运动障碍是由于黑质多巴胺能神经元丢失而导致的多巴胺缺乏。
阿尔茨海默病受体激活（又称老年痴呆）
最早的受体，受体对Aβ 描述晚期糖化终端产品可触发小胶质激活和促炎细胞因子的分泌。纤维Aβ也已被证明能够结合, 引起炎性信号通过b清道夫受体CD36鼠小胶质细胞,它可以形成复合物。而可溶性(prefibrillar)Aβ并不直接诱导小胶质细胞炎症,CD36也介导可溶性Aβ的吸收,然后总在溶酶体中。
这种细胞内，纤维Aβ然后能够激活NLRP3 inflammasome,导致IL-1β释放。图1总结了这种摄取和激活。的致病作用NLRP3 inflammasome IL-1β在AD发病机制和NLRP3证实体内——或在APP / PS1 caspase-1-deficient小鼠模型显示改善空间记忆和减少Aβ斑块负荷在大脑中。
值得注意的是，与健康对照组相比，AD患者的额叶皮质或海马皮质分离的脑裂解物中caspase-1表达增加，提示炎症小体通路参与了人类AD。
值得注意的是,单核细胞从AD患者比健康对照组NLRP3和NLRP1表达, concomitantwith IL-1β释放的增加刺激与Aβ纤维,而MCC950特定NLRP3抑制剂, 块Aβ-诱导IL-1β释放小胶质细胞,改善认知功能在小鼠模型。Aβ也被描述在神经元,activateNLRP1触发IL-1β释放和神经元pyroptosis。
最近的一项研究表明,神经元NLRP1 inflammasome被激活,以应对压力(血清饥饿)释放IL-1β甚至Aβcaspase-1——6-dependent方式。因为IL-1β小胶质反应的有力调制器,il - 1是已知神经退行性疾病的致病作用,解密的具体贡献NLRP1和NLRP3 inflammasomes在各自细胞类型是极大的兴趣。
最近描述了AIM2和NLRC4炎性小体在急性脑损伤中介导炎症反应的作用，提示这些炎性小体也可能在AD中发挥致病作用。
神经炎症中的小胶质细胞功能障碍
在过去的20年里，人们已经认识到包括小胶质细胞在内的先天免疫细胞具有广泛的细胞系编码信号受体，允许它们对微生物或组织损伤做出反应。
我们已经开始了解在何种情况下这些通路在大脑中起着有益或有害的作用，但我们还远不能清楚地了解大脑内环境稳定和疾病中先天免疫功能的广度。在神经炎症或神经退行性疾病的背景下，只有一小部分先天免疫受体和信号通路被研究过。未来的工作需要更好地破译其他通路，如核酸感应通路，对大脑炎症反应的贡献。
事实上，在I型干扰素患者中，由于核酸传感受体或其调控通路的功能突变而产生的异常细胞因子会引发自身炎症综合症。这些疾病中有许多存在中枢神经系统缺陷。也有证据表明I型干扰素(IFN)信号与脉络膜丛的衰老有关，阻断I型干扰素活动可能改善认知功能。这种I型IFN信号在衰老过程中是由受损DNA的感知增强引起的，还是由胞质DNA和RNA传感器引起的细胞衰老引起的，还有待确定。
众所周知，神经退行性疾病与细胞死亡有关。由于许多先天免疫通路的激活会导致细胞死亡的炎症形式，如焦性上睑下垂，因此
更好地了解炎症细胞死亡通路如何导致神经炎症或神经退行性疾病是很重要的。先天免疫细胞反应的数量和质量受到细胞代谢和细胞表观遗传状态的深刻影响。更好地定义如何通过细胞代谢的变化或由局部或全身触发的先天免疫训练来调节小胶质细胞功能，以及饮食、生活方式和衰老如何影响这一点，将是有益的。
由于先天免疫通路易受药物干扰，因此更好地了解不同通路对神经退行性疾病的作用可能会引领靶向治疗的未来发展。
Labzin Larisa I,Heneka Michael T,Latz Eicke,Innate Immunity and Neurodegeneration.[J] .Annu. Rev. Med., 2018, 69: 437-449. IF：14.97
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