肺癌是我國最常見惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死亡構成比第一位，其發病率和死亡率仍在不斷升高。外科手術仍是早期肺癌治療首選，但臨床上只有1/4～1/3肺癌患者適合手術治療。根據手術風險，可劃分為低風險（good-risk）、高風險（high-risk）和不能手術（medically inoperable）等3組。對低風險患者，肺葉切除加淋巴結清掃仍然是早期肺癌標準術式；對高風險患者，可施行亞肺葉切除術（包括肺段切除和楔形切除）；對不能手術患者，可採用腫瘤熱消融（tumor thermal ablation）和立體定向放射治療（SBRT）等。腫瘤熱消融概念由北美放射學會（RSNA）於1997年首先提出，是指利用熱產生的生物學效應直接導致靶腫瘤發生凝固性壞死的原位滅活技術，具有微創、恢復快，安全、併發症少，適形、效果可靠，可重複、費用低等優點，現已成為一種有前途的腫瘤第4大治療手段。目前，肺部腫瘤消融常用技術手段包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍消融和激光消融等。2009年以來，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）非小細胞肺癌（NSCLC）臨床指引、《中國原發性肺癌診療規範》2011年版和2015年版均推薦RFA可作為不能手術早期肺癌患者治療選擇。
腫瘤RFA是利用頻率＜30 MHz（通常在460～480 kHz）交變高頻電流使腫瘤組織內離子發生高速震盪、互相摩擦，將射頻能轉化為熱能，局部溫度達到60～100℃時，腫瘤細胞發生凝固性壞死。另外，壞死中粒細胞抗原暴露可誘發機體免疫原性，從而增強抗腫瘤免疫。2000年Dupuy等報道3例經皮RFA治療肺部腫瘤患者，同年程慶書等於國內首次報道CT導引下錨狀電極高溫RFA治療105例肺部腫瘤患者的經驗，拉開了肺癌臨床RFA序幕。然而由於肺存在自主呼吸運動；肺屬於含氣器官、阻抗高［平均（509±197）Ω］，同時肺組織血運豐富，存在熱沉降效應；含氣肺組織包繞腫瘤，存在烤箱效應（oven effect）；消融後腫瘤周圍存在磨玻璃樣陰影（GGO）改變，與腫瘤實際凝固性壞死區不一致等因素，肺部腫瘤RFA具有穿刺定位困難、操作併發症多、療效評價特殊和局部進展率高等特點。於是筆者分別於2014年、2017年組織相關專家在北京討論達成了《影像引導射頻消融治療肺部腫瘤專家共識（2015年版）》、《影像引導射頻消融治療肺部腫瘤專家共識（2018年版）》。但是，目前RFA治療NSCLC還存在一些問題需要回答。
首先，儘管大量回顧性研究和前瞻性多中心臨床研究證明RFA對早期肺癌是一種有效治療手段，但還缺乏大樣本多中心研究。Hiraki等研究顯示，20例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期14例，ⅠB期6例）中位隨訪時間21.8個月，9個月時局部進展率35%（7/20），1、2、3年腫瘤局部控制率分別為72%、63%、63%，中位生存時間42個月，1、2、3年總生存率、腫瘤特異性生存率分別為90%、100%、84%，93%、74%、83%。Hiraki等又報道50例NSCLC患者（ⅠA期38例，ⅠB期12例）研究結果，中位隨訪時間37個月，局部進展率31%（16/52），中位生存時間67個月，總生存率、腫瘤特異性生存率、無病生存率分別為1年94%、100%、82%，2年86%、93%、64%，3年74%、80%、53%。Simon等報道迄今規模最大的回顧性研究，其中75例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期56例，ⅠB期19例）RFA治療後1、2、3、4、5年生存率分別為78%、57%、36%、27%、27%，平均生存時間42個月，1、2、3年總生存率、腫瘤特異性生存率分別為90%、100%，84%，93%，74%、83%。Lanuti等對31例不能手術的早期NSCLC患者施行38例次RFA，經過4.5年隨訪，局部腫瘤進展率31.5%，中位生存時間30個月，2、4年生存率分別為78%、47%。Ambrogi等前瞻性計劃性研究RFA治療59例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期44例，ⅠB期15例）患者遠期隨訪結果，腫瘤平均2.6（1.1～5.0）cm，平均隨訪47個月，完全消融率59.3%（ⅠA期65.9%，ⅠB期40.0%，P＝0.01），平均局部復發時間25.9個月；中位總生存時間、腫瘤特異性生存時間分別為33.4個月、41.4個月，1、3、5年腫瘤特異性生存率分別為89%、59%、40%。筆者於2007年10月開展肺癌RFA臨床研究，迄今已有近1 500例患者完成治療，對其中29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期15例）患者回顧性研究遠期隨訪結果，平均局部復發時間為24個月，1、3、5年總生存率分別為90.5%、76.4%、65.5%，腫瘤特異性生存率分別為95.2%、86.6%、74.2%；ⅠA期、ⅠB期生存率1年為87.5%、92.3%，2年為87.5%、73.4%，3年為87.5%、58.7%（P＝0.596），平均生存時間分別為65個月（95%CI＝51～79）、55個月（95%CI＝38～71），兩組間差異無統計學意義（P＝0.596）。de Baere等近期研究表明，RFA治療不能手術的早期NSCLC（腫瘤直徑≤3 cm）患者1、3、5年生存率分別為90%、70%、50%，死亡率＜2%。Kodama等回顧性評價RFA治療33例患者42個GGO為主（≥50%）肺腺癌臨床結果，平均隨訪42個月，局部進展率14.3%（6/42），其中4例再次消融，除1例腦出血死亡外，均存活；總生存率、腫瘤特異性生存率1年均為100%，3年分別為96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%，5年分別為96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%。Iguchi等回顧性評價RFA治療16例患者17個GGO為主（≥50%）肺癌臨床結果，中位腫瘤隨訪61.5個月，首次、二次技術效率1年均為100%，2年分別為93.3%、100%，3年分別為78.3%、92.3%；中位隨訪時間65.6個月，1例術後11.7個月因其它癌症復發死亡，其餘15例均存活；總生存率、腫瘤特異性生存率1年分別為93.3%、100%，5年分別為93.3%、100%。
Lencioni等首次發表關於RFA治療肺癌的前瞻性預期性多中心臨床研究結果，其中33例為NSCLC，均不適合外科手術切除和放化療，RFA術後1年、2年生存率分別為92%、73%，其中Ⅰ期NSCLC患者2年生存率高達92%。目前國際上正在進行的前瞻性多中心臨床研究ACOSOG Z4033（Alliance）入組51例，初步結果顯示總生存率1年86.3%，2年69.8%。
其次，儘管與其它手段如手術、SBRT治療效果有對比研究，但缺乏前瞻性多中心臨床研究。Zemlyak等回顧性比較不適合肺葉切除的亞肺葉切除（25例）和RFA（22例）治療結果，總生存率和腫瘤特異性生存率差異均無統計學意義。Kim等回顧性配對研究Ⅰ期NSCLC患者手術組（n＝14）和RFA組（n＝8）療效，平均生存時間分別為（45.49±7.21）個月、（33.18±7.90）個月（P＝0.297），1、2、5年生存率分別為93%、77%，67%、88%，50%、25%（P＝0.054），表明RFA治療Ⅰ期NSCLC效果與手術相當，尤其是對不能手術患者。Lee等在另一項回顧性研究中發現，手術組（n＝13）和RFA組（n＝16）治療Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者1、2、5年生存率分別為85.7%、100%，70.1%、76.9%，0%、18.7%；結論認為，對Ⅰ、Ⅱ期老年NSCLC患者，RFA可替代手術治療。Safi等比較亞肺葉切除組（n＝42）和RFA組（n＝25）治療不能肺葉切除的Ⅰ期NSCLC患者局部複發率和總生存期，兩組年齡、性別、腫瘤大小、肺功能、Charlson併發症指數（CII）等無差異，手術組美國東部腫瘤研究協作組（ECOG）體力狀態評分優於RFA組，中位隨訪時間分別為18個月、13個月，總生存率1年分別為94%、85%，2年分別為86%、74%；單因素分析局部複發率顯示手術組明顯低於RFA組（P＝0.02），多因素分析顯示手術組亞局部復發風險降低為RFA組的1/7～1/8（95%CI＝1.94～29.47），但總生存期、無病生存期差異無統計學意義。Ambrogi等比較不適合肺葉切除患者楔形切除（n＝59）和RFA（n＝62）治療結果，中位隨訪時間分別為36個月、42個月，局部複發率分別為2%、23%（P＝0.002），1、2、5年總生存率分別為100%、93%，96%、72%，52%、35%（P＝0.044）；建議首選手術治療，但對不適合手術的T1期腫瘤可選擇RFA。Kwan等回顧2007年至2009年當地肺癌患者資料，選取其中1 897例經部分肺葉切除或RFA治療的早期NSCLC老年患者（≥65歲，RFA佔4%，肺葉切除佔96%；ⅠA期佔63.5%，ⅠB期佔36.5%），術後90 d、1年、2年總生存率在肺葉切除組分別為95.5%、82.9%、66.1%，RFA組分別為98.5%、85.3%、61.8%；腫瘤特異性生存率在肺葉切除組分別為100%、88.3%、75.8%，RFA組分別為98.6%、88.7%、66.1%。Cox迴歸分析得出兩組間總生存率（P＝0.695）、腫瘤特異性生存率（P＝0.819）差異均無統計學意義；早期NSCLC高齡患者RFA治療費用明顯低於部分肺葉切除。Ochiai等回顧性比較RFA（n＝48）和SBRT（n＝47）對不能手術切除的直徑≤5 cm腫瘤的治療效果，RFA組（9.6%，95%CI＝3.6～23.9）、SBRT組（7.0%，95%CI＝0.2～20.2）患者3年局部進展率類似（P＝0.746）；RFA組（86.4%，95%CI＝69.2～94.3）和SBRT組（79.6%，95%CI＝60.6～90.1）總生存期類似（P＝0.738），生存率1年分別為68.2%～95.0%、81.0%～85.7%，3年分別為36.0%～87.5%、42.7%～56.0%，5年分別為20.1%～27.0%、47.0%，儘管RFA進展率高於SBRT（分別為23.7%～43.0%、3.5%～14.5%）。一項系統回顧與分析比較RFA（13項研究，328例患者）和SBRT（31項研究，2 767例患者）治療ⅠA期NSCLC結果，局部控制率差異有顯著統計學意義（P＜0.001），但總生存差異無統計學意義（P＞0.05）。
再次，與肝癌RFA術後效果較好不同，NSCLC患者RFA術後局部複發率為30%～40%。腫瘤凝固性壞死是RFA的主要目標，早在2000年Goldberg等即提出以下公式：腫瘤凝固性壞死＝熱沉積×組織間相互作用－熱量丟失。凝固性壞死程度取決於達到的溫度和持續時間，影響因素包括熱量傳導與循環血液及細胞外液間的熱對流。為使腫瘤組織完全消融，理論上必須使消融區溫度達到50℃～100℃並維持至少4～6min，而實際操作過程中溫度常設在90℃～100℃，時間一般設為10～30 min，以彌補上述因素導致的熱量丟失。Hiraki等回顧性分析肺部腫瘤RFA後局部進展危險因素，單因素分析顯示局部進展危險因素有男性（P＝0.018）、腫瘤長徑≥2 cm（P＜0.0001）、中心型（P＝0.002）、與血管氣管接近（P＝0.027）、內冷卻射頻電極（P＝0.001）、消融比＜3（P＜0.0001）；多因素分析提示大腫瘤（HR＝1.97，95%CI＝1.47～2.65，P＜0.000 1）和內冷卻針射頻電極（HR＝2.32，95%CI＝1.10～4.90，P＝0.027）是獨立預後因子。此外，肺腫瘤有豐富血管可導致“熱沉降作用”，而肺腫瘤周圍含氣組織阻抗高［平均（509±197）Ω］可限制射頻電流傳播，導致術後局部復發。為減少腫瘤血管，提高局部RFA療效，有學者採用聯合肺段動脈栓塞方法，可提高RFA治療效果，或採用腫瘤血管生成抑制劑聯合RFA治療NSCLC。
最後，RFA作為一種局部治療手段，需要聯合其它腫瘤治療手段如放療、化療和分子靶向藥物療法等才能提高療效。對位於心臟大血管、氣管、膈頂和胸膜頂等特殊部位腫瘤，為減少副損傷，存在姑息性消融可能，需要粒子植入或聯合放療或納米刀；對較大腫瘤，腫瘤中心乏氧細胞對放療、化療不敏感而對RFA效果較好，RFA聯合放療、化療可提高療效；尤其是對高齡早期肺癌患者，由於不能耐受手術、放化療等，RFA聯合分子靶向藥物是最佳治療選擇。
總之，RFA技術已成為肺癌多學科綜合治療領域重要手段，特別是對腫瘤直徑≤5 cm、不能耐受外科手術切除的早期周圍型肺癌可能成為首選，但需要進行大樣本前瞻性隨機多中心臨床研究。
來源：介入放射學雜誌 2018 年11月第27 卷第11期
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