比利时细胞治疗“黑马”Celyad进展：CAR-T疗法挑战结直肠癌

众所周知，CAR-T细胞疗法已在血液肿瘤中获得巨大成功，而今许多制药公司正在为治疗实体瘤方面的突破而努力。

近日，在癌症免疫治疗协会（SITC）2018年年会上，总部位于比利时的细胞治疗新锐公司Celyad公布了主要候选CAR-T疗法CYAD-01治疗实体瘤的最新临床数据。

Celyad公司在Twitter上表示：“我们对迄今为止主要候选疗法CYAD-01的实体瘤计划所取得的进展感到非常兴奋”。

与目前开发的其他CAR-T细胞疗法不同，CYAD-01（CAR-T NKG2D）疗法是独特。它靶向的NKG2D受体具有结合8种不同配体的能力，这些配体在绝大多数癌细胞类型中由癌细胞天然表达，覆盖80％的血液和实体恶性肿瘤。

临床前研究的结果表明，NKG2D识别的配体也由供给肿瘤的血管以及帮助肿瘤逃避免疫系统的抑制细胞表达。

这意味着CYAD-01不仅靶向并杀死肿瘤，而且对其整个微环境也表现出诱导的适应性免疫应答，这归功于针对靶向肿瘤的长期细胞记忆的产生（有点像疫苗）。

CYAD-01的结构及优势（图片来源：Celyad）

Celyad公司去年结束的1期临床试验结果表明，CYAD-01疗法在治疗血液肿瘤（AML和MM）患者时表现出良好的安全性和耐受性。

CYAD-01：实体瘤临床进展

>>>> THINK 1期临床试验

背景：在未进行预处理化疗的情况下，共有14名患有复发/难治性疾病：11名转移性结直肠癌（mCRC）、2名卵巢癌和1名胰腺癌的患者参加了CYAD-01的剂量递增试验。

最高剂量水平下治疗的患者表现出临床活动迹象（疾病稳定或更好）。根据RECIST 1.1标准，总共4名患者（3名mCRC患者和1名卵巢癌患者）经历了确定的的疾病稳定

作为单一疗法，CYAD-01耐受性良好。在5个不同的患者中报告了9级3/4治疗相关的不良事件（AEs），包括剂量水平3的4级细胞因子释放综合征（CRS），被认为是剂量限制性毒性（DLT）。另外五名以相同剂量招募的患者没有显示出严重毒性的进一步证据。

试验中检测到的外周CYAD-01细胞的峰值水平似乎与剂量水平和临床反应相关。

>>>>SHRINK 1期临床试验

背景：在结直肠癌（CRC）肝转移患者中，使用CYAD-01作为新辅助治疗方法，同时接受FOLFOX化疗方案。

第一剂量队列的初始数据显示，全部3名mCRC肝转移患者均达到病理学客观临床反应，包括1名病理完全反应（pCR）和2名病理性部分反应（pPR）。

联合治疗似乎耐受性良好，没有发生严重的AE（SAE），也没有增加治疗相关的AE率。

外周CYAD-01细胞的扩增与CYAD-01单独疗法观察到的相似。完整数据预计将在2019年中期完成。

>>>>THINK CyFlu 1期队列

背景：THINK试验中，以前称为DEPLE-THINK的队列被修改为THINK CyFlu。该队列评估了CRC患者在使用环磷酰胺和氟达拉滨或CyFlu的标准预处理方案处理后，单次注射CYAD-01的安全性和有效性。

迄今为止，已有2名患者参加了该队列，耐受性良好，没有SAE的发生，也没有治疗相关的AE发生率的增加。截至11月9日，两名登记的患者尚未评估临床反应。

初步数据表明，CyFlu预处理诱导的CYAD-01细胞扩增得到改善。该队列的全部数据预计将在2019年中期完成。

Celyad的研发管线（图片来源：celyad）

Frédéric Lehmann博士（图片来源：LinkedIn）

Celyad临床开发和医疗事务副总裁Frédéric Lehmann博士评论说：

“ 对于任何T细胞治疗，实体瘤仍然是当前面临的最大挑战。其中一个主要障碍是缺乏合适的靶标，我们认为，CYAD-01靶向的NKG2D配体代表了一个有吸引力的针对实体瘤的靶标家族，可能被开发为更多的临床候选药物。”

此外，在对CRC的CYAD-01计划进行战略审查后，公司决定停止注册LINK试验。该剂量递增研究计划评估多发性肝动脉内给予CYAD-01对CRC无法切除的肝转移患者的安全性和有效性。迄今为止，已有1名剂量水平的患者参加了该研究。

手握两大通用型CAR-T平台

目前，主流的CAR-T细胞疗法是使用患者自己的细胞并在实验室中对其进行修饰，以便注射回患者体内就能够识别癌细胞。

现如今，上述的自体CAR-T疗法

为了给该患者群体提供替代方法，部分公司已经在研发同种异体CAR-T细胞疗法（通用型CAR-T），通过从健康的供体中收集T细胞，可以作为现货（off-the-shelf）供应链的产品制造。这种基于健康供体制造的同种异体细胞允许更高的再现性，同时还能够降低制造成本。

纵观全球，临床进展最快的通用CAR-T产品掌握在法国Cellectis公司手上，其开发了基于Talent基因编辑技术开发的同种异体CAR-T技术平台。而在非基因编辑的同种异体CAR-T领域，Celyad公司则是当仁不让的领导者。

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>>>>同种异体NKR-T平台

继表现良好的CYAD-01后，Celyad又致力于开发新型的CAR-T细胞，其拥有先进的非基因编辑的同种异体平台，这些细胞产生NKG2D的受体。该公司的第一个同种异体CAR-T细胞疗法CYAD-101正在为攻克近80％的癌症而努力。

2018年7月，Celyad宣布美国FDA已批准该公司的CYAD-101的研究性新药（IND）申请，值得注意的是，这是全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

预计代号为alloSHRINK的1期临床试验将于2018年年底开始，以评估CYAD-101联合化疗在无法切除的CRC患者中的安全性和有效性。

同时，CYAD-101也是Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01 CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），TCR信号传导的抑制剂。

其中TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。

此外，CYAD-101还受益于Celyad已经进入临床的自体CAR-T细胞产品（CYAD-01）高度相似的制造工艺。

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>>>>下一代同种异体shRNA平台

2018年10月，Celyad与Horizon Discovery Group公司签署合作协议，旨在使用Horizon的短发夹RNA（shRNA）平台开发新型同种异体CAR-T细胞疗法。这也是Celyad的第二个非基因编辑的同种异体技术平台。

利用Horizon的shRNA技术，Celyad计划开发出第二种用于治疗癌症的同种异体CAR T细胞治疗候选药物。shRNA是一小段形成发夹的RNA（DNA和RNA环），可以抑制某些基因的产生。

临床前数据证明，shRNA平台在同种异体环境中具有多功能性，将为Celyad的非基因编辑的同种异体CAR-T细胞治疗方法的后续开发铺平道路。

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Celyad成立于2007年，公司的前身是Cardio3 BioSciences。总部位于比利时Mont-Saint-Guibert，是一家领先的心血管疾病治疗和肿瘤基因工程细胞疗法公司。Celyad在心血管疾病治疗方面的先导药物候选产品是C-Cure，是一种利用自体细胞治疗患者的缺血性心脏衰竭（HF）的疗法，目前在欧洲和以色列III期临床试验招募工作已经完成。而且，公司正在进行CAR-T细胞疗法的研究，以用于各种血液肿瘤和实体瘤的治疗。

· 更多公司信息

2015 年-Celyad收购了Celdara公司的肿瘤学部门以及它的CAR-T疗法资产，这其中包括 CAR-T NKR-2和两款其他的自体 CAR-T 疗法产品，同时还包括了同种异体T细胞平台。

根据最初的合作协议，Celyad需要以现金加股票的方式支付1400万美元的首付金，并且需要在产品的净销售额达到10亿美元后，另支付8000万美元的里程碑款项和 5%-8%的收入提成。

2016年-Celyad 将同种异体CAR-T NKR-2的日本、韩国和台湾地区的独家开发权益许可授权给Ono Pharmaceutical，同时Ono制药还会得到自体 CAR-T NKR-2 的产品许可选择权。

2017年5月-Celyad公司宣布与诺华制药（Novartis Pharma）签订了一项关于其专有的异体CAR-T细胞产品的全球非独家许可协议。此协议涉及诺华正在进行开发的两项产品。该协议的核心部分是有关于Celyad的一项异体原代T细胞专利（专利号：No. 9,181,527），此专利可以在敲除T细胞的TCR并表达嵌合抗原受体（CAR）。

参考出处：

https://www.celyad.com/

https://www.businesswire.com/news/home/20181109005430/en/Celyad-Presents-Update-CYAD-01-Solid-Tumor-Clinical

https://www.marketwatch.com/press-release/celyad-presents-update-on-cyad-01-solid-tumor-clinical-program-at-the-sitc-33rd-annual-meeting-2018-11-09

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