比利時細胞治療“黑馬”Celyad進展：CAR-T療法挑戰結直腸癌

眾所周知，CAR-T細胞療法已在血液腫瘤中獲得巨大成功，而今許多製藥公司正在為治療實體瘤方面的突破而努力。

近日，在癌症免疫治療協會（SITC）2018年年會上，總部位於比利時的細胞治療新銳公司Celyad公佈了主要候選CAR-T療法CYAD-01治療實體瘤的最新臨床數據。

Celyad公司在Twitter上表示：“我們對迄今為止主要候選療法CYAD-01的實體瘤計劃所取得的進展感到非常興奮”。

與目前開發的其他CAR-T細胞療法不同，CYAD-01（CAR-T NKG2D）療法是獨特。它靶向的NKG2D受體具有結合8種不同配體的能力，這些配體在絕大多數癌細胞類型中由癌細胞天然表達，覆蓋80％的血液和實體惡性腫瘤。

臨床前研究的結果表明，NKG2D識別的配體也由供給腫瘤的血管以及幫助腫瘤逃避免疫系統的抑制細胞表達。

這意味著CYAD-01不僅靶向並殺死腫瘤，而且對其整個微環境也表現出誘導的適應性免疫應答，這歸功於針對靶向腫瘤的長期細胞記憶的產生（有點像疫苗）。

CYAD-01的結構及優勢（圖片來源：Celyad）

Celyad公司去年結束的1期臨床試驗結果表明，CYAD-01療法在治療血液腫瘤（AML和MM）患者時表現出良好的安全性和耐受性。

CYAD-01：實體瘤臨床進展

>>>> THINK 1期臨床試驗

背景：在未進行預處理化療的情況下，共有14名患有復發/難治性疾病：11名轉移性結直腸癌（mCRC）、2名卵巢癌和1名胰腺癌的患者參加了CYAD-01的劑量遞增試驗。

最高劑量水平下治療的患者表現出臨床活動跡象（疾病穩定或更好）。根據RECIST 1.1標準，總共4名患者（3名mCRC患者和1名卵巢癌患者）經歷了確定的的疾病穩定

作為單一療法，CYAD-01耐受性良好。在5個不同的患者中報告了9級3/4治療相關的不良事件（AEs），包括劑量水平3的4級細胞因子釋放綜合徵（CRS），被認為是劑量限制性毒性（DLT）。另外五名以相同劑量招募的患者沒有顯示出嚴重毒性的進一步證據。

試驗中檢測到的外周CYAD-01細胞的峰值水平似乎與劑量水平和臨床反應相關。

>>>>SHRINK 1期臨床試驗

背景：在結直腸癌（CRC）肝轉移患者中，使用CYAD-01作為新輔助治療方法，同時接受FOLFOX化療方案。

第一劑量隊列的初始數據顯示，全部3名mCRC肝轉移患者均達到病理學客觀臨床反應，包括1名病理完全反應（pCR）和2名病理性部分反應（pPR）。

聯合治療似乎耐受性良好，沒有發生嚴重的AE（SAE），也沒有增加治療相關的AE率。

外周CYAD-01細胞的擴增與CYAD-01單獨療法觀察到的相似。完整數據預計將在2019年中期完成。

>>>>THINK CyFlu 1期隊列

背景：THINK試驗中，以前稱為DEPLE-THINK的隊列被修改為THINK CyFlu。該隊列評估了CRC患者在使用環磷酰胺和氟達拉濱或CyFlu的標準預處理方案處理後，單次注射CYAD-01的安全性和有效性。

迄今為止，已有2名患者參加了該隊列，耐受性良好，沒有SAE的發生，也沒有治療相關的AE發生率的增加。截至11月9日，兩名登記的患者尚未評估臨床反應。

初步數據表明，CyFlu預處理誘導的CYAD-01細胞擴增得到改善。該隊列的全部數據預計將在2019年中期完成。

Celyad的研發管線（圖片來源：celyad）

Frédéric Lehmann博士（圖片來源：LinkedIn）

Celyad臨床開發和醫療事務副總裁Frédéric Lehmann博士評論說：

“ 對於任何T細胞治療，實體瘤仍然是當前面臨的最大挑戰。其中一個主要障礙是缺乏合適的靶標，我們認為，CYAD-01靶向的NKG2D配體代表了一個有吸引力的針對實體瘤的靶標家族，可能被開發為更多的臨床候選藥物。”

此外，在對CRC的CYAD-01計劃進行戰略審查後，公司決定停止註冊LINK試驗。該劑量遞增研究計劃評估多發性肝動脈內給予CYAD-01對CRC無法切除的肝轉移患者的安全性和有效性。迄今為止，已有1名劑量水平的患者參加了該研究。

手握兩大通用型CAR-T平臺

目前，主流的CAR-T細胞療法是使用患者自己的細胞並在實驗室中對其進行修飾，以便注射回患者體內就能夠識別癌細胞。

現如今，上述的自體CAR-T療法

為了給該患者群體提供替代方法，部分公司已經在研發同種異體CAR-T細胞療法（通用型CAR-T），通過從健康的供體中收集T細胞，可以作為現貨（off-the-shelf）供應鏈的產品製造。這種基於健康供體制造的同種異體細胞允許更高的再現性，同時還能夠降低製造成本。

縱觀全球，臨床進展最快的通用CAR-T產品掌握在法國Cellectis公司手上，其開發了基於Talent基因編輯技術開發的同種異體CAR-T技術平臺。而在非基因編輯的同種異體CAR-T領域，Celyad公司則是當仁不讓的領導者。

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>>>>同種異體NKR-T平臺

繼表現良好的CYAD-01後，Celyad又致力於開發新型的CAR-T細胞，其擁有先進的非基因編輯的同種異體平臺，這些細胞產生NKG2D的受體。該公司的第一個同種異體CAR-T細胞療法CYAD-101正在為攻克近80％的癌症而努力。

2018年7月，Celyad宣佈美國FDA已批准該公司的CYAD-101的研究性新藥（IND）申請，值得注意的是，這是全球首個非基因編輯的同種異體CAR-T臨床項目。

預計代號為alloSHRINK的1期臨床試驗將於2018年年底開始，以評估CYAD-101聯合化療在無法切除的CRC患者中的安全性和有效性。

同時，CYAD-101也是Celyad的第一個同種異體CAR-T細胞產品，其編碼自體CYAD-01 CAR（NKG2D受體）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），TCR信號傳導的抑制劑。

其中TCR信號傳導負責移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信號可以減少或消除GvHD。TIM肽與CAR構建體一起編碼，允許通過單個轉導步驟產生同種異體T細胞。

此外，CYAD-101還受益於Celyad已經進入臨床的自體CAR-T細胞產品（CYAD-01）高度相似的製造工藝。

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>>>>下一代同種異體shRNA平臺

2018年10月，Celyad與Horizon Discovery Group公司簽署合作協議，旨在使用Horizon的短髮夾RNA（shRNA）平臺開發新型同種異體CAR-T細胞療法。這也是Celyad的第二個非基因編輯的同種異體技術平臺。

利用Horizon的shRNA技術，Celyad計劃開發出第二種用於治療癌症的同種異體CAR T細胞治療候選藥物。shRNA是一小段形成髮夾的RNA（DNA和RNA環），可以抑制某些基因的產生。

臨床前數據證明，shRNA平臺在同種異體環境中具有多功能性，將為Celyad的非基因編輯的同種異體CAR-T細胞治療方法的後續開發鋪平道路。

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Celyad成立於2007年，公司的前身是Cardio3 BioSciences。總部位於比利時Mont-Saint-Guibert，是一家領先的心血管疾病治療和腫瘤基因工程細胞療法公司。Celyad在心血管疾病治療方面的先導藥物候選產品是C-Cure，是一種利用自體細胞治療患者的缺血性心臟衰竭（HF）的療法，目前在歐洲和以色列III期臨床試驗招募工作已經完成。而且，公司正在進行CAR-T細胞療法的研究，以用於各種血液腫瘤和實體瘤的治療。

· 更多公司信息

2015 年-Celyad收購了Celdara公司的腫瘤學部門以及它的CAR-T療法資產，這其中包括 CAR-T NKR-2和兩款其他的自體 CAR-T 療法產品，同時還包括了同種異體T細胞平臺。

根據最初的合作協議，Celyad需要以現金加股票的方式支付1400萬美元的首付金，並且需要在產品的淨銷售額達到10億美元后，另支付8000萬美元的里程碑款項和 5%-8%的收入提成。

2016年-Celyad 將同種異體CAR-T NKR-2的日本、韓國和臺灣地區的獨家開發權益許可授權給Ono Pharmaceutical，同時Ono製藥還會得到自體 CAR-T NKR-2 的產品許可選擇權。

2017年5月-Celyad公司宣佈與諾華製藥（Novartis Pharma）簽訂了一項關於其專有的異體CAR-T細胞產品的全球非獨家許可協議。此協議涉及諾華正在進行開發的兩項產品。該協議的核心部分是有關於Celyad的一項異體原代T細胞專利（專利號：No. 9,181,527），此專利可以在敲除T細胞的TCR並表達嵌合抗原受體（CAR）。

參考出處：

https://www.celyad.com/

https://www.businesswire.com/news/home/20181109005430/en/Celyad-Presents-Update-CYAD-01-Solid-Tumor-Clinical

https://www.marketwatch.com/press-release/celyad-presents-update-on-cyad-01-solid-tumor-clinical-program-at-the-sitc-33rd-annual-meeting-2018-11-09

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