編者按：腫瘤患者接受抗腫瘤治療後出現的心血管疾病、全身功能衰退等問題，逐漸引起腫瘤科醫生和心血管醫生的關注。GW-ICC 2018大會期間，大連醫科大學附屬第一醫院黃榕翀教授針對急性冠狀動脈綜合徵（ACS）合併腫瘤患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）發表專題報告。
大連醫科大學附屬第一醫院 黃榕翀教授
中國心血管病患病率處於持續上升階段，2017年中國心血管病報告估算心血管病現患人數約2.9億，其中，冠心病1100萬，而這一比例正在逐漸增高。我國2000~2011年癌症發病率呈逐年上升趨勢，近年來趨於穩定，平均每年新發癌症患者約400萬人。心血管病死亡佔居民疾病死亡構成40%以上，居首位，腫瘤緊隨其後，位列第二位。
隨著腫瘤早期診斷和治療領域的發展，腫瘤患者的存活率明顯提高，目前，發達國家腫瘤患者平均五年生存率達67％，部分腫瘤甚至可以達到90%以上，2015年美國腫瘤存活者數量接近1450萬。腫瘤與冠心病具有某些共同危險因素（如高齡、肥胖、吸菸、飲食和缺乏運動等）和發病機制，同時由於抗腫瘤治療對心血管的不良反應，使得腫瘤合併冠心病患者越來越常見。心血管疾病也是腫瘤存活者非腫瘤相關死亡的首要病因，臨床實踐中，越來越多的腫瘤患者需接受包括PCI在內的冠心病相關治療。但大多數心血管相關臨床研究將腫瘤患者排除在外，合併腫瘤的冠心病患者診療更多是經驗性，常需多學科合作制定合理方案。
過去30年中，再灌注治療、新藥物應用及一級預防的開展，ACS死亡率穩步降低。然而，ACS合併腫瘤患者的死亡率明顯增加。一項回顧性研究，納入456例出院診斷為急性心肌梗死（85%NSTEMI，15%STEMI）的腫瘤患者（88.4%為腫瘤晚期），大部分(96.7%）為藥物保守治療，且僅不到50%接受阿司匹林及β阻滯劑，1年死亡率明顯增高達74%。Mayo的一項回顧性隊列研究納入2346例STEMI行直接PCI的患者，其中261例合併腫瘤，分析發現，與非腫瘤患者相比，合併腫瘤患者急性期院內及長期非心源性死亡增加3倍，心源性死亡率相似。來自荷蘭的一項多中心註冊研究連續入組了3423例STEMI患者，6.1%的患者有腫瘤病史，與非腫瘤的STEMI患者相比，有腫瘤史者1年的全因死亡及心源性死亡均明顯增高（
HR=3.3；95%CI：1.5~7），且腫瘤病史越短，預後越差；直接PCI術前6個月內新近診斷為腫瘤是STEMI患者早發心源性死亡的強力預測因素。抗腫瘤治療自身也可引起心血管毒性，其中，50％表現為血管損傷，增加冠心病風險。以氟尿嘧啶類、鉑類、放射治療和靶向藥物治療等最常見。例如，氟尿嘧啶類藥物可損傷內皮細胞功能、干擾平滑肌細胞信號轉導，觸發異常血管活性反應，致冠狀動脈痙攣，心肌缺血發生率可高達10%。鉑類可通過損傷內皮、促進血栓素形成、血小板活化和聚集等最終增加血栓形成，接受鉑類藥物的患者發生冠心病及心肌梗死風險增加1.5~7倍。靶向藥物血管內皮生長因子（vascular endoth- elial growth factor, VEGF）抑制劑可影響血管內皮細胞功能，致血管收縮、血管重構、炎症和血小板活化，同時干擾斑塊新生血管形成及其完整性，使急性心血管風險增加2~6倍，同時也增加出血風險。酪氨酸激酶抑制劑可加速動脈粥樣硬化，促進缺血事件的發生。與單純化療相比，聯合貝伐單抗治療使動脈血栓栓塞事件顯著增加（HR=2）。除化療藥物引起的心臟毒性外，還應注意藥物間的相互作用。
50%的腫瘤患者接受過放射治療，而內皮細胞是最易受到損傷的非腫瘤細胞。大量研究證實，放療在抑制腫瘤同時能引起氧化應激、炎症反應，進而損傷血管內皮細胞、促進血栓形成和斑塊形成、纖維化和鈣化。動物模型中放射暴露數日即可出現膽固醇斑塊及血栓形成。冠心病多在放射治療數年後（平均82個月）出現，乳腺癌患者接受左側胸部放療後，5年即可出現冠狀動脈狹窄病變。霍奇金淋巴瘤放射治療后冠心病風險增加4~6倍，20年內20%的患者可出現冠狀動脈嚴重狹窄。除影響大血管外，還可引起微小血管損傷，降低冠狀動脈血流儲備，致缺血及纖維化發生。
ACS合併腫瘤患者的處理充滿挑戰：腫瘤相關化療及放療對血管的影響難以預測；多種機制可增加血栓形成風險，部分類型腫瘤（如急性早幼粒細胞白血病）可在無動脈粥樣硬化基礎的情況下出現自發性冠狀動脈血栓；同時合併或腫瘤治療期間間斷出現的嚴重貧血、血小板減少和凝血異常將顯著增加出血風險，消化道腫瘤也是PCI術後出血的強力預測因素；腫瘤復發尤其是在需儘早行活組織檢查、外科手術或重新啟動其他腫瘤相關治療時，可能需提前中斷雙聯抗血小板治療（DAPT），增加支架內血栓風險，造成不良預後。因此，合併腫瘤的ACS患者治療，需綜合評估患者一般狀態、冠狀動脈病變嚴重程度、惡性腫瘤類型及分期，權衡血栓及出血風險，同時結合患者意願，多學科合作制定合理方案。
對於合併腫瘤的低危ACS患者，常以藥物治療為主，必要時需短期停用腫瘤相關治療。對於由化療藥物的急性反應（血管痙攣、血栓形成等）或放療所引起的缺血，口服抗栓藥物、硝酸酯類及鈣離子拮抗劑可有效緩解症狀，同時，調整藥物劑量或更換化療方案或降低放療劑量常可預防未來缺血發生。若經最佳藥物治療後仍存在心絞痛症狀，可考慮血運重建治療。
對於不合並腫瘤的STEMI和高危NSTEACS患者，各國指南均推薦行血運重建治療。對於腫瘤侵襲性高或廣泛轉移者，血運重建首選PCI。目前，尚無腫瘤患者PCI的相關RCT研究。多項觀察性研究發現，腫瘤是PCI術後院內及1年死亡的強力預測因素，尤其是6個月內新近診斷的腫瘤。一項研究納入49 515例出院診斷為ACS（15 964例STEMI，33 551例NSTEMI）的轉移瘤患者，其中3981例（24.9%）STEMI和3209例（9.6%）NSTEMI接受PCI，與未行PCI患者相比，行PCI患者住院死亡率顯著減低（STEMI 11.2 % vs. 26.2，NSTEMI 5.3% vs. 14.7%）。故合併急性 ST 段抬高心肌梗死，儘管死亡率高，直接 PCI仍是最優選擇。然而，在NSTEMI患者，不主張常規早期侵入性治療。出血素質（血小板減少、貧血），顱內、胃腸道或泌尿系統腫瘤往往使醫生放棄介入治療策略。
基於預期壽命，腫瘤類型，預期在未來6~12個月，是否需接受可致出血或嚴重貧血/血小板減少的腫瘤相關治療；以上因素往往決定了介入干預時機、入路和策略方式。考慮行PCI時，可以借鑑《2016 年美國心血管造影與介入學會（SCAI）腫瘤心導管專家共識》。血管入路首選橈動脈，雙側ALLEN試驗陰性、規律血液透析、雙側乳腺切除者或擬進行復雜操作時應首選經股動脈入路，腫瘤患者免疫力低下，血管閉合器不能減少出血風險且增加局部感染風險，應避免使用。應用更小的親水性鞘管和導管，超聲或透視引導穿刺等可進一步減少併發症發生。
診斷性造影后，建議應用FFR對冠狀動脈病變行功能性評估，同時結合臨床，充分評估PCI的必要性。近期短時間內（越早越好）需行外科手術，或不能耐受DAPT（血小板計數＜30000/ml）者，可僅行單純球囊擴張術。外科手術、化療或其他非心臟操作可推遲至4周以後，同時血小板計數大於30000/ml者，建議置入金屬裸支架。新一代藥物洗脫支架術後所需DAPT時間可顯著縮短，且再狹窄率較低，近期無計劃行外科手術、化療等腫瘤相關治療，且血小板計數大於30000/ml者應優選。術中儘量避免雙支架術式和過長支架重疊。建議高壓力（≥16 atm），非順應性球囊擴張，同時推薦應用血管內超聲（IVUS）或光學相干斷層成像（OCT）技術指導PCI，以保證支架擴張滿意、貼壁良好，臨近血管無夾層。藥物塗層球囊、生物可吸收支架可在未來提供更多選擇。
PCI圍術期需應用抗栓藥物，然而，多數急性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者及10％~25％實體腫瘤（乳腺癌、卵巢癌等）接受化療者存在血小板減少，明顯增加出血風險。但冠狀動脈造影無血小板最低值作為禁忌證，血小板減少也並非介入治療的絕對禁忌。血小板計數為40000~50 000/ml，如無凝血異常，足以安全進行大多數介入操作。血小板計數>50000/ml，PCI術中可使用標準劑量普通肝素（50~70 U/kg）或比伐盧定抗凝；<50000/ml，術中應降低普通肝素初始劑量（30~50 U/kg），ACT<250秒時追加肝素；計數＜30000/mL者，是否可行介入治療及DAPT，需多學科（心臟介入、腫瘤、血液）協作，權衡利弊後決定。不建議預防性輸注血小板，但PCI術中或術後發生出血事件時，推薦進行治療性輸注血小板。
PCI術後DAPT的應用建議：血小板計數＞10000/ml時可正常使用阿司匹林；30000~50000/ml可應用氯吡格雷；＜50000/ml時，禁用替格瑞洛及普拉格雷。血小板計數＜50000/ml時，單純球囊擴張者建議DAPT治療2周，BMS置入者建議DAPT治療4周，第二三代DES置入者（IVUS或OCT證實支架植入滿意）建議6個月。對於血小板計數正常者，同樣需權衡血栓及出血風險，出血風險高危者適當縮短DAPT至6個月；此外也應注意，某些化療藥物可造成內皮化延遲，增加支架血栓風險，可考慮適當延長DAPT時程。順鉑、沙利度胺等化療藥物具促栓作用，使用該類藥物患者PCI術後也應加強抗栓治療。PROTECT-OCT 前瞻性註冊研究結果提示，通過OCT對支架內血栓相關危險因素（支架貼壁不良、小梁覆蓋不完全、支架內狹窄等）進行評估，低危者可安全提前中斷DAPT而無血栓事件發生。
ACS合併腫瘤患者病情複雜，需多學科合作診治。現有冠心病相關指南並不完全適用於合併腫瘤的患者，循證醫學證據十分有限，因此，亟需多學科的合作努力，並加快腫瘤心臟病學的建立和發展，進一步規範和完善腫瘤心臟病的防治策略。
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