CSCO肺癌免疫治疗专场——如何提高免疫治疗有效率。
作者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
9月下旬，CSCO年会于厦门国际会议中心盛大召开。在肺癌免疫治疗专场中，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授分享了专题：如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效。随着纳武利尤单抗获批用于EGFR/ALK阴性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗，这一专题解读似乎来得十分应景。
十多年来，随着靶向治疗及其他治疗手段的进步，NSCLC的总体生存状况得到了一定提升。美国SEER数据库最新数据显示[1]，NSCLC总体5年生存率达到了18.6%，但对于发生远处转移的晚期NSCLC患者，5年生存率仍然仅有4.7%。
而免疫治疗出现后，这一局面被打破，晚期NSCLC的5年生存率首次提高到了16%[2]，相比4.7%翻了近三倍。不同于直接杀伤肿瘤细胞的传统肿瘤治疗手段，免疫检查点抑制剂是利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤。
一方面，抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原，随时间不短增强和扩大。
另一方面，随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。即使在原始抗原刺激不存在时，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。
尽管免疫治疗相比传统疗法，显著改善了患者的总生存状况，但仍然有一个问题不可回避，即免疫检查点抑制剂单药总体响应率偏低。
图1
从上面这张图我们看到，除了Keynote 024研究中，帕博利珠单抗在PD-L1表达率≥50%的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到了44.8%，其余研究中，免疫检查点抑制剂的ORR几乎都徘徊在20%以下。
那么，该如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效呢？
一
利用生物标记物精准识别获益人群
免疫治疗中生物标记物（biomarker）的概念，尽管被提出不过两三年，但已经渐渐为大家所熟知，包括PD-L1、TMB、CD8+ T细胞密度、TCR序列分析等，但需要指出的是，任何单一的生物标记物用于指导免疫治疗均具有局限性，“多重”生物标记物是未来的发展方向。
PD-L1
PD-L1的表达是最为大家熟知的免疫治疗biomarker之一，下面这张表回顾性地总结了CheckMate 017[3] 、CheckMate 057[3]、Keynote 010[4]、OAK[5]研究中，PD-1/PD-L1单抗二线治疗晚期NSCLC基于PD-L1表达的总生存（OS）数据。
图2
可以发现，在非鳞状NSCLC中，PD-L1表达率越高，患者OS获益越显著；而在鳞状NSCLC中，PD-L1表达率似乎对患者OS获益指导意义不强，仍需要寻找新的biomarker。
肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是另一个广受关注的biomarker。下图中，2015年发表于Science的研究和2017年发表于NEJM的CheckMate 026研究[6]分别探讨了TMB与免疫治疗疗效之间的关系。
图3
从无进展生存（PFS）曲线走势可以看出，TMB与免疫抑制剂单药二线疗效在NSCLC中存在显著相关性。相比低TMB（﹤10 Mutations/Mb）的患者，高TMB（≥10 Mutations/Mb）的患者接受免疫检查点抑制剂单药治疗中位PFS显著延长。
图4
同样在免疫联合化疗中，高TMB（≥10 Mutations/Mb）的患者获益也更显著[7]。1年PFS率显著高于低TMB患者。
然而又一个问题出现了，
并非所有的患者都能够进行TMB检测。在CheckMate 026研究中，有42%的标本不符合TMB检测要求。我们知道，晚期肺癌中常规的免疫组化、EGFR、ALK的检测都需要肿瘤组织，而TMB检测对肿瘤组织的获取量和质量要求都比较高，尤其在二线、三线治疗，重复活检变得更加困难。随着技术的进步，除了组织标志物，血液标志物、影像标志物也逐渐得到发展，血液和影像标志物均无创、样本易获得、且可以动态监测。
图5
分析血液TMB（bTMB）和组织TMB（tTMB）的一致性发现
[8]，在TMB≥30的组织和血液样本中，有1/3的变异信息只来自于血液，1/4的变异信息只来源于组织，剩下的同时来自于血液和组织。也就是说，bTMB与tTMB具有较好的一致性。但需要知道的是，bTMB仍存在一定的局限性，并不总是能够预测免疫治疗的疗效，研究显示，bTMB对阿特珠单抗的OS预测几乎没有作用[8]。且关于bTMB检测，仍有很多问题需要解答：
到底需要多大的panel：基因数/Panel Size的优化？
选择纳入哪些基因：基因的选择对计算TMB有影响吗？
哪些变异形式应该纳入：算法的优化，例如同义突变及indel？
应该进行基于panel的bTMB与基于WES组织TMB对比。
需要在ICB治疗组中进行bTMB预测价值的分析。
二
火眼金睛，早期识别假性进展、超进展
假性进展的鉴别
假性进展是免疫治疗的一项独特反应模式，表现为肿瘤负荷增大，但患者可以获益从而达到客观缓解或疾病稳定。出现假性进展原因主要有：当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大或新病灶出现；另外达到适应性免疫反应需要一定时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度的缓解。
图6
所以对于免疫治疗中，出现肿瘤增大的患者，不要急着停药，需先评估患者的系统症状和PS评分，如果患者症状稳定或改善，提示可能为假性进展。
此外，假性进展的鉴别可以借助ctDNA动态监测。如果ctDNA含量表现为随治疗下降，则可能为假性进展。
图7
如上图，今年发表于JAMA Oncology的这项研究中
[9]，共125例转移性黑色素瘤患者接受了PD-1单抗治疗，其中29例患者观察到疾病进展（PD），对29例患者进行ctDNA分析（从基线开始到治疗12周的动态变化）发现，20例患者为PD，9例患者为假性进展。另外，血清IL-8的动态监测也可辅助鉴别假性进展。血清IL-8下降提示假性进展，血清IL-8升高则更倾向于真性进展[10]。
超进展
超进展（HPD）也是免疫治疗中比较特殊的表现。目前HPD还没有比较公认的定义，一些研究认为：根据RECIST标准，与基线相比，治疗期间首次评估疗效时肿瘤生长速率≥基线的两倍的增加为HPD。
HPD并不是免疫治疗特有，在crizotinib、sorafenib、及vemurafenib等TKI治疗后，也观察到超速进展。
图8
目前的研究发现，HPD与年龄存在显著相关性，19%的HPD患者年龄≥65岁。HPD与肿瘤负荷、治疗线数无相关性，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在HPD上无明显差异。另外有研究观察到，出现HPD的患者多存在MDM2基因扩增。
基于以上证据，我们可以在免疫治疗过程中通过监测基因突变、关注HPD高风险人群，从而做到未雨绸缪，防止HPD突发状况。
三
关于免疫治疗的持续时间，目前的研究表明，1年的疗效不如2年。
CA209-003和KeyNote-010研究表明：PD-1抑制剂治疗2年后停药，大部分患者仍在持续应答。免疫治疗的治疗时间是2年还是持续治疗，目前尚没有定论。
四
进一步探索联合策略
目前，免疫治疗二线都是单药，对于PS评分较好的患者，或许可以考虑联合治疗。
另外对于驱动基因阳性、一线靶向治疗后耐药的患者，以及突变负荷高、突变混乱，没有较好靶向治疗对策的患者，也可能是免疫治疗的合适人群。
总结
目前仍有约60%的NSCLC患者治疗手段非常有限，生存预后不理想；
多种PD-1/PD-L1抑制剂已经成为新二线NSCLC治疗标准；
未来通过biomarker的研究精准识别获益人群以促进二线免疫治疗的疗效；
精细化的分层基础上的合理的联合策略是未来的探索方向。
参考文献
[1] Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) stat Fact Sheets: Lung and Bronchus cancer. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.Accessed June, 2018
[2] Scott Gettinger, et al. J Clin Oncol. 2018; Mar 23:JCO2017770412.
[3] Leora Horn, er al. J Clin Oncol. 2017;35:3924-3933.
[4] Roy S Herbst, et al. Lancet 2016;387: 1540-50.
[5] Rittmeyer A, et al. Lancet 2017;389:255-265.
[6] N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426.
[7] N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.
[8] Nat Med. 2018 Aug 6. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3.
[9] JAMA Oncol. 2018 Feb 8:el175332.
[10] Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995.
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