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NSCLC一线及二线免疫治疗现状总结、思考与展望。
在今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授和来自解放军总医院第一医学中心的焦顺昌教授分别为我们深度解读了目前非小细胞肺癌（NSCLC）一线及二线免疫治疗的应用现状及展望。
王洁教授：NSCLC一线免疫治疗现状及进展
王洁教授大会发言
晚期NSCLC治疗发展迅速，靶向治疗效果显著，免疫治疗也不断给我们带来惊喜。其中KEYNOTE-042中国数据显示，在EGFR/ALK阴性TPS评分≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗对比化疗可显著延长患者总生存（OS），且安全性更优。KEYNOTE-042研究以OS作为主要终点，进一步证实了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达患者的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达患者，也提供了一个合理的治疗选择。
当然免疫治疗的成功与否受诸多因素影响，如个体的免疫特征、肠道菌群、病毒感染产生的细胞因子及免疫抑制药物的应用等。如何扩大获益人群目前的主要策略有联合治疗或根据生物标志物来选择应答人群。
免疫联合化疗
▍非鳞状NSCLC
在非鳞状NSCLC的患者中，免疫治疗联合化疗的研究主要有KEYNOTE-189和IMpower132研究。KEYNOTE-189研究 结果显示，在EGFR或ALK突变阴性、未经治疗的非鳞状NSCLC的患者中，一线帕博利珠单抗+培美曲塞和铂类患者的OS获益明显，且PD-L1表达越高，OS获益越多。而具有相似设计的IMpower132研究却得出了阴性的结果，一线免疫治疗（PD-L1单抗）联合化疗相比单独化疗不能使非鳞状NSCLC患者OS获益。
以上两个结论不同的研究结果让我们产生了思考，二者结果不一致的原因可能是由于：
研究设计的交叉情况不同：在KEYNOTE-189研究中，化疗组41.3%在研究中或后期接受免疫治疗，而IMpower132研究化疗组37.1%后期接受免疫治疗；
PD-1单抗（KEYNOTE-189研究）和PD-L1单抗（IMpower132研究）的治疗疗效可能存在差异。
▍鳞状NSCLC
同样在鳞状NSCLC患者的一线免疫联合化疗的研究中，KEYNOTE-407研究 显示在转移性肺鳞癌的一线治疗上，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉类化疗相比于单纯化疗，可以显著改善OS、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR），无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。
而IMpower131研究卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合Atezolizumab用于晚期鳞状NSCLC一线治疗疗效的结果显示两组患者的OS未达到统计学差异，只在PD-L1高表达的人群中显示出OS获益。
对于以上两个研究的不同临床结局，王洁教授分析了原因：
是否由于交叉设计不同：KEYNOTE-407研究允许疾病进展（PD）后交叉，IMpower131研究不允许交叉；
是否由于化疗方案的差异：紫杉醇 vs 白蛋白紫杉醇；
是否由于PD-1单抗（KEYNOTE-407研究）和PD-L1单抗（IMpower131研究）的差异。
另外，王洁教授也介绍了免疫新型联合治疗的一些探索研究。
我们知道，肿瘤主要有四种免疫分型，根据CD3+和CD8+T细胞的水平将肿瘤分为炎症型热肿瘤、沙漠型冷肿瘤、免疫排除型肿瘤和免疫抑制型肿瘤。
抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，从而可能进一步杀伤肿瘤。对于炎症型热肿瘤，有研究探索REGN3767（LAG-3）联合其他免疫治疗的疗效及安全性，目前仍处于初步研究中。在未来的免疫治疗尝试中可调控微生物组，调节肠道菌群以增强肿瘤免疫治疗的应答。
对于免疫抑制型肿瘤，有研究正在探索免疫双抗M7824用于NSCLC的治疗。
而对于沙漠型冷肿瘤，也有NKTR-214（IL-2细胞因子免疫激动剂）的基础研究在进行。
CPI-006（CD73抗体）用于免疫排除型肿瘤的I 期临床试验也探索阶段。
生物标志物
那目前一线免疫治疗的生物标志物有哪些呢？有研究显示，肿瘤突变负荷（TMB）联合STK11＆KEAP1可以更好预测免疫+化疗患者的疗效（图1）。
图1 TMB联合STK11＆KEAP1预测免疫+化疗患者的疗效
而且，动态免疫治疗监测也尤为重要，可以利用分子水平分析（突变负荷、驱动基因突变和基因表达）及免疫水平分析（CD8、PD-L1等）建立免疫治疗时代耐药机制的动态监测模式，从而更好地指导免疫治疗。
最后，王洁教授总结道：免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期肺癌的一线治疗标准，免疫治疗2.0时代指日可待，在探索生物标志物预测的基础上进一步提高免疫治疗带来的生存获益，整合肿瘤内因与微环境相关因素建立免疫治疗的预测体系是未来的方向。
焦顺昌教授：
焦顺昌教授大会发言
在过去NSCLC二线治疗中，可供选择的治疗方案较少，治疗疗效有限，非鳞癌患者的ORR＜10%，中位总生存期（mOS）＜6个月，1年生存率＜30%；鳞癌患者的ORR＜10%，mOS 2-3 个月，1年生存率＜15%。近年来，随着ICI的出现，免疫治疗为NSCLC患者带来了长期生存的希望，OS开始超越1年。
2019年CSCO指南和NCCN指南中都推荐ICI二线治疗晚期非鳞状NSCLC。
CSCO指南：在PS评分0-2的患者中，I级推荐纳武利尤单抗（IA类证据）或多西他赛（IA类证据）或培美曲塞（2A类证据）（如一线未接受同一药物）；II级推荐：帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS ≥1%）（IA类证据）；III级推荐：Atezolizumab（IA类证据）。
NCCN指南：推荐纳武利尤单抗（IA类证据）；帕博利珠单抗（IA类证据）；Atezolizumab（IA类证据）；多西他赛或吉西他滨或Ramucirumab+多西他赛。
众多关于NSCLC二线治疗的大型III期研究显示，ICI治疗明显提高患者的ORR，改善OS。
在CheckMate系列研究中：
CheckMate 017研究结果显示，在鳞癌患者中，纳武利尤单抗相比多西他赛延长mOS 2.8个月（9.2个月 vs 6个月），提高ORR（20% vs 9%）。
CheckMate 057研究结果显示，在非鳞癌患者中，纳武利尤单抗相比多西他赛延长mOS 2.7个月（12.2个月 vs 9.5个月），提高ORR（19% vs 12%）。
CheckMate 078研究结果则显示，在所有NSCLC患者中，纳武利尤单抗相比多西他赛延长mOS 2.4个月（12个月 vs 9.6个月），并明显提高ORR（16.6% vs 4.2%）。
此外，
KEYNOTE-010研究结果显示，在所有TPS ≥1%的NSCLC患者中，帕博利珠单抗（2mg/kg）相比多西他赛延长mOS 1.9个月（10.5个月 vs 8.6个月），提高ORR（19% vs 10%）；并且该研究长期随访结果更新显示，帕博利珠单抗显著延长PD-L1阳性患者的OS，PD-L1≥50%相比PD-L1≥1%的患者生存获益更明显。OAK研究结果显示，在所有NSCLC 患者中，Atezolizumab相比多西他赛延长mOS 4.2个月（13.8个月 vs 9.6个月），但ORR相差不明显（14% vs 13%）（图2）。
图2 抗PD-L1/PD-1后线治疗NSCLC疗效汇总
免疫治疗要用多久合适呢？CheckMate 153研究显示，持续纳武利尤单抗治疗与1年纳武利尤单抗治疗相比具有更长的PFS获益（图3）。
图3 CheckMate 153研究结果
那对于EGFR/ALK阳性患者二线及后线治疗ICI是否可以选择呢？IMpower150 研究显示EGFR/ALK阳性患者接受Atezolizumab+贝伐+化疗显著延长生存（图4）。
图4 IMpower150 研究结果
免疫联合化疗
对于NSCLC二线治疗，免疫治疗联合化疗是否会带来生存获益呢？最近的2019世界肺癌大会上报道的一项研究显示，在既往治疗进展的晚期NSCLC患者中：
二线接受帕博利珠单抗+多西他赛对比多西他赛组ORR提高了近26%（42.5% vs 15.8%）；
在EGFR突变患者的亚组中，帕博利珠单抗+多西他赛组患者的ORR达到了58.3%，而对于多西他赛组只有23.1%；
而且，帕博利珠单抗+多西他赛组的中位PFS达到9.5个月，相比多西他赛组延长了5.6个月，PFS获益同样见于EGFR突变的患者；
虽然帕博利珠单抗+多西他赛组免疫治疗相关的不良反应如肺炎和甲状腺功能减退要明显多于多西他赛组，但总体不良反应是可耐受的。
最后焦顺昌教授总结到：
三种免疫治疗药物都在晚期NSCLC二线患者中取得了显著优于化疗的结果，纳武利尤单抗和Atezolizumab二线治疗疗效不限于PD-L1表达水平，而帕博利珠单抗二线治疗适用于PD-L1阳性患者；
免疫治疗于二线治疗总体安全性良好，PD-L1抑制剂肺炎的发生率更低；
免疫联合治疗在肺癌二线治疗中的应用值得进一步探索。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界CSCO报道组（青青子衿）
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