秦始皇平定嶺南後，傳至秦二世時，陳勝、吳廣舉行大澤鄉起義，人民紛紛響應，中原大亂。此時，秦朝南海郡尉任囂病重，臨終召見趙佗說：“中國擾亂，未知所安，豪傑畔秦相立。南海僻遠，吾恐盜兵侵地至此，吾欲興兵絕新道自備，待諸侯變，會病甚。且番禺負山險，阻南海，東西數千裡，頗有中國人相輔，此亦一州之主也，可以立國。郡中長吏無足與言者，故召公告之”，並讓趙佗代理南海尉。任囂死後，趙佗抓住歷史機遇，閉三關（北方通向嶺南的橫浦關、陽山關、湟溪關三個重要關口），誅秦吏，親掌軍政大權。秦亡後，他又出兵擊桂林、象郡，實行嶺南三郡混一，自立為南越武王。公元前206年，趙佗兼併桂林、象郡後在“中縣人”的支持下建立南越國，自稱南越王，開始了趙氏對嶺南歷五世近百年的統治，僅趙佗就在位67年。
趙佗在嶺南建立南越國後，中原的劉邦也擊敗項羽軍事勢力，建立了西漢朝。由於中原經歷了多年戰亂，經濟蕭條，百姓困苦，西漢王朝無力嶺南用兵，只能對趙佗實行安撫政策。漢高祖十一年（公元前196年），劉邦派遣大夫陸賈逾嶺出使南越，勸趙佗歸漢，詔曰：“粵人之俗，好相攻擊。前時秦徏中縣之民南方三郡，使與百粵雜處。會天下誅秦，南海尉佗居南方長治之，甚有文理，中縣人以故不耗減，粵人相攻之俗益止，俱賴其力，今立佗為南越王”。在陸賈勸說下，趙佗接受了漢高祖賜給的南越王印綬，使趙佗的南越國臣服漢朝，成為漢朝的一個藩屬國。
漢高祖十二年（公元前195年），漢高祖崩，高皇后臨朝，開始對趙佗割據稱王不滿。其時有司奏請禁南越關市鐵器，曰：“毋予蠻夷外粵金鐵田器；馬牛羊即予，予牡，毋予牝。”開始對南越國進行經濟制裁。趙佗聽到消息後大為不滿，曰：“高帝立我，通使物。今高後聽讒言，別異蠻夷，隔絕物器，此必長沙王之計也。欲倚中國，擊滅南越而王之，自為功也。”於是南越王趙佗反，自尊號為南越武帝，併發兵攻長沙邊邑，敗數縣而返。為此，高後七年（公元前181年）命大將隆慮侯、周灶領兵攻打趙佗，但由於中原的士兵不適應南越一帶炎熱和潮溼氣候，紛紛得病而不能逾嶺。歲餘高皇后卒，遂罷兵。
高皇后崩後，漢文帝即位，對外採安撫政策，主動向南越趙佗修復舊好。於是在真定為趙佗父母的墳墓設置守墓人家，每年按時舉行祭祀，又招來他的堂兄弟，賞賜了官職和財物。接著漢文帝聽從丞相陳平建議，任命陸賈為太中大夫，第二次逾嶺出使南越。陸賈到了南越，先向趙佗宣示西漢王朝的權威，接著對趙佗脫離王朝、自立為帝的行為曉以利害關係。趙佗聽後，向陸賈說明自立為帝的原因：一是“高後自臨用事，近細士，信讒言，別異蠻夷”；二是“又風聞老夫父母墳墓已被壞削，兄弟宗室已誅論”；三是“老夫竊疑長沙王讒臣，故敢發兵以伐其邊”；四是“老夫故敢妄竊帝號，聊以自娛。老夫身定百邑之地，東西南北數千萬裡，帶甲百萬有餘，然北面而臣事漢，何也！不敢背先人之故。老夫處粵四十九年，於今抱孫焉。然夙興夜寐，寢不安席，食不甘味，目不視靡曼之色，耳不聽鐘鼓之音者，以不得事漢也”。趙佗再次被陸賈說服了，決定去帝號複稱“南越王”，做漢王朝的藩屬臣子。公元前137年，百餘歲高齡的趙佗去世，因其特別高壽，在位時其兒子已卒，王位只能交由孫子趙繼承。
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