中國臨床腫瘤學會（CSCO）甲狀腺癌專家委員會
碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）廣義上包括：聚碘能力喪失或促甲狀腺激素（TSH）受體表達降低的分化型甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌及甲狀腺髓樣癌。由於RAIR-DTC對放射性131I、TSH抑制劑治療及放化療均不敏感，成為臨床診治的難點和研究熱點，是甲狀腺癌患者最主要的致死原因。
靶向治療是RAIR-DTC的一種新型治療方式，目前美國食品藥品管理局（FDA）已經批准索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼和卡博替尼等4種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）用於晚期甲狀腺癌的治療。其中，僅有索拉非尼獲得了中國食品藥品監督管理總局（CFDA）的批准。具有我國自主知識產權的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼，在進展性RAIR-DTC患者中進行了Ⅱ期臨床研究，顯示出較高的疾病控制率和可控的安全性，具有一定的應用前景。
靶向治療相關不良反應非常普遍，可能導致藥物減量甚至停藥，極個別病例甚至發生藥物毒性相關性死亡。中國臨床腫瘤學會（CSCO）甲狀腺癌專家委員會基於目前該領域最新的國內外研究成果，結合中國甲狀腺癌的治療現狀，反覆討論修訂後形成本共識，以期提高醫師對甲狀腺癌靶向藥物治療相關不良反應的認知和管理，提高患者依從性，最終提高靶向治療療效及安全性。為便於查詢，本共識將靶向治療藥物相關不良反應分為常見不良反應、少見但嚴重不良反應和其他不良反應3大類。分級均採用美國國立癌症研究所不良事件通用術語標準。
常見的不良反應
1.1皮膚毒性
皮膚毒性是最常見的不良反應，主要表現為皮疹和（或）手掌足蹠紅腫並感覺異常，後者也被稱為手足皮膚反應（HFSR）。皮疹原因可能是表皮生長因子受體（EGFR）信號轉導通路受到抑制；而HFSR的發生機制尚不清楚，可能與多個靶標如血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等的阻斷影響了真皮的血管損害及其修復過程有關，從而導致過量的藥物殘留在皮膚組織中產生毒性（表1）。
索拉非尼、樂伐替尼及卡博替尼治療甲狀腺癌的另一常見皮膚毒性是脫髮，所有等級脫髮的發生率＞10%；索拉非尼還可能引起顯著的光敏性皮炎，並有引起第二原發惡性腫瘤或腫瘤前病變的文獻報道。防治光敏性皮炎的措施包括：每天2次局部塗抹類固醇類藥物；口服抗組胺類藥物，當紅斑面積超過體表面積的30%或合併起皰時，聯合口服類固醇類藥物；規律使用含氧化鋅和二氧化鈦的防曬霜等。
總之，靶向藥物治療相關皮膚毒性反應的管理主要在於密切監測、及時調整藥物劑量，總體安全可控。通常情況下，發生G0~G2級不良反應時，建議目前劑量繼續用藥並監測症狀的嚴重程度。當發生G3級不良反應時則需要停止治療，直到毒性降低至G0~G1級，隨後調整藥物劑量後繼續治療。在某些皮膚不良反應的個例中，可以使用局部或全身抗生素、抗真菌和（或）抗病毒藥物。通常，出現炎性反應體徵或症狀（如瘙癢、紅斑及水腫）時，推薦優先使用局部或全身皮質類固醇和（或）抗組胺製劑。
1.2高血壓
高血壓是使用抗血管生成藥物，特別是血管內皮生長因子（VEGF）/VEGFR抑制劑後常見的不良反應。靶向藥物引起高血壓的具體機制尚不明確。內皮細胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常（小血管及毛細血管）、血管僵硬及內皮素功能紊亂等因素都可能導致高血壓。此外，晚期腫瘤患者心理、精神壓力大，導致交感神經功能亢進、血漿兒茶酚胺濃度升高及小動脈收縮等，也是發生高血壓的不良因素（表2）。
1.3胃腸道毒性
索拉非尼及阿帕替尼治療甲狀腺癌均有一定的胃腸道毒性，影響患者治療依從性並降低患者的生活質量。
1.3.1腹瀉
腹瀉是最常見的胃腸道不良反應，通常發生在治療開始的幾個月內，治療過程中逐漸減少，並有反覆發生的特點（表3）。
1.3.2黏膜炎
大部分TKIs治療的患者都會出現黏膜炎，表現為口腔潰瘍、口腔疼痛、咽痛等，目前尚無有效預防措施，治療期間用小蘇打溶液漱口可能有一定作用。黏膜炎的主要處理方法是疼痛控制和營養支持。對黏膜炎相關疼痛患者的建議包括：避免刺激性食物和良好的口腔護理，定期清除牙垢以減少口腔細菌，使用軟毛牙刷等。可使用局部鎮痛劑（如2%的利多卡因、苯海拉明、鹼式水楊酸鉍或氫氧化鋁/氫氧化鎂等組成的漱口水等，該聯合療法通常被稱為“魔法”漱口水）。此外，應定期進行營養評估，避免患者因黏膜炎導致攝食減少，從而發生嚴重的體質量減輕。某些血清學化驗如白蛋白、膽固醇、膽鹼酯酶、鐵代謝、電解質、鎂及磷等，可作為營養參數幫助臨床醫師合理評估患者的營養狀況。必要時調整TKIs藥物劑量或中止治療（表4）。
1.3.3噁心、嘔吐
TKIs藥物治療中，20%~50%的患者發生噁心症狀，25%的患者發生嘔吐症狀。目前沒有標準的預防措施。為避免進一步導致脫水和腎損害等併發症，應密切監測，及時干預。三餐前應用多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）對輕症患者有效；其他止吐藥物包括5-HT3拮抗劑（如昂丹司瓊、格拉司瓊等），但應警惕該類藥物可能導致的心臟毒性（QTc延長）。進一步的措施包括暫停靶向治療藥物直至毒性降低至G0~G1級，減量後繼續治療（表5）。
1.4疲乏
疲乏是TKIs治療的常見不良反應，在用卡博替尼時發生率較高，而凡德替尼最低，平均發生率為56%（24%~88%）。索拉非尼Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中G3級疲乏的發生率分別為8.8%和5.8%。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，疲乏的發生率為17.94%，≥G3級疲乏的發生率為2.69%。儘管疲乏是一種很常見的不良反應，但通常不會影響治療，目前也缺乏有效的方法可以緩解（表6）。
1.5蛋白尿
蛋白尿是TKIs治療最常見的腎臟不良反應。已有研究表明，VEGF/VEGFR信號轉導通路與腎小球內皮細胞的正常結構和功能，特別是與血管通透性的調節密切相關。在樂伐替尼治療的DTC患者中，多達1/3的患者出現蛋白尿，其中嚴重的患者達10%，且1%患者由於蛋白尿而停藥。樂伐替尼治療的MTC患者中，59%發生蛋白尿，主要為低等級的不良反應。索拉非尼引起蛋白尿的發生率相對較低（＜10%），但有索拉非尼治療導致血栓性微血管病和急性間質性腎炎的文獻報道。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中蛋白尿的發生率為44.36%，其中3級蛋白尿為1.79%。蛋白尿一般在阿帕替尼服藥後3周左右發生，通常無症狀且為可逆性，可以通過減量或暫停用藥而緩解，無嚴重的腎臟損傷發生，一般無需特殊處理。對於具有潛在的腎功能疾病、腎切除、既往有原發性高血壓、腎臟疾病及糖尿病病史的患者，要慎用阿帕替尼，並嚴密隨訪觀察。對於抗血管生成藥物誘發的蛋白尿，目前尚無明確的治療方法。ACEI及ARB類藥物可以通過降低腎小管內壓力進而減輕蛋白尿，並降低可能的心臟不良事件發生率，可以酌情使用。但是，最有效的方法是及時減量或停用靶向藥物。因此，靶向藥物治療開始前及治療過程中應定期監測尿液分析中有無蛋白尿。尿蛋白≥2+，應進一步行24 h尿蛋白定量；尿蛋白定量≥2 g/24 h則建議暫停藥物，待蛋白尿恢復至＜2 g/24 h後，將藥物減量後繼續治療。值得注意的是，一旦發生腎病綜合徵，靶向藥物治療應永久終止（表7）。
1.6TSH分泌抑制障礙/甲狀腺功能受損
在TKIs治療甲狀腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，TSH水平增加是報道最多的內分泌毒性。TKIs治療相關性腹瀉引起左旋甲狀腺素吸收不良繼發TSH水平升高可能是原因之一。據文獻報道，在甲狀腺腺體完好的患者中，可能因為甲狀腺毛細血管退縮、抗甲狀腺過氧化物酶抗體產生、甲狀腺過氧化物酶功能抑制及攝碘功能減退等繼發TSH水平升高。索拉非尼治療分化型甲狀腺癌TSH水平升高的發生率高達33.3%。在沒有特殊禁忌證的情況下，對於DTC持續存在的患者，血清TSH水平必須維持低於0.1 mU/L，TSH抑制失敗被認為是預後不良的因素。因此，在治療開始前應明確基線水平，治療過程中應定期監測，實時調整相關的輔助治療措施。
少見但嚴重的不良反應
2.1肝損傷
肝毒性通常表現為丙氨酸轉氨酶和（或）天冬氨酸轉氨酶升高，多為無症狀的輕到中度升高，一般無需調整藥物劑量。在索拉非尼和樂伐替尼的臨床研究中，有發生急性肝損傷的少見病例報道，發生率分別為0.5%和0.4%。建議在TKIs治療開始前進行肝功能基線檢查：若基線異常，在治療開始後的前2個月，每2周化驗1次肝功能；若無基線異常，每月監測1次肝功能。
HBV感染等可能影響肝功能的其他合併症，並非TKIs治療禁忌。當觀察到G3~G4級肝毒性時建議停止使用TKIs至肝功能恢復到G0~G1級或基線水平。TKIs藥物減量或停藥取決於肝毒性的嚴重性和持續性（表8）。
2.2胃腸道穿孔和非胃腸瘻形成
胃腸道穿孔和非胃腸瘻形成是抗血管生成藥物的罕見不良反應，一旦出現即危及生命，在臨床研究中報道的死亡率高達80%~100%。嚴重腹痛伴發熱是胃腸道穿孔的常見首發症狀。腸道憩室可能是胃腸道穿孔的危險因素，但目前尚無確切證據支持對腸道憩室進行系統篩查。非胃腸瘻形成的危險因素包括既往放療史、手術、頸部及縱隔部位重要器官的浸潤或侵犯等。甲狀腺癌患者在TKIs治療前通常接受過多次局部處理，這會增加瘻的發生風險。因此，臨床醫師應該考慮在某些情況下推遲局部治療，先進行TKIs治療。在更少見的情況下，也有因TKIs治療敏感腫瘤迅速退縮導致瘻的形成，這些風險是無法量化的。
2.3出血
出血風險增加是VEGF/VEGFR通路抑制的直接後果。一般認為VEGF具有刺激血管內皮細胞增殖的作用，可以促進內皮細胞存活和維持血管的完整性，以保證凝血系統的正常調節作用；而抑制VEGF/VEGFR轉導通路，可以降低血管內皮細胞的再生能力，使基質下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障礙，從而導致出血或血栓形成。據文獻報道，抗血管生成TKIs治療複發性甲狀腺癌導致患者咯血的危險因素包括氣道侵襲、病理分化差、外照射史及甲狀腺切除術後但未行頸部淋巴結清掃等。出血並非TKIs治療的絕對禁忌證。在評估是否需要終止治療時，應當綜合考慮出血部位、嚴重程度及TKIs治療反應性等。
2.4腎損傷
接受TKIs治療的甲狀腺癌患者發生腎功能損傷的原因，目前認為是藥物治療相關性胃腸道毒性導致的脫水和（或）低血容量問題的併發症，而非腎臟直接損害。一旦發生急性腎功能衰竭，應立即停止治療，直至恢復至G0~G1級或基線水平。對於G4級的腎損傷，建議永久停藥。
2.5肺栓塞和動靜脈血栓形成
肺栓塞和動靜脈瘻形成的發生頻率相對較低，但這兩種不良反應可能導致致命性後果。對確診的急性靜脈血栓栓塞症（VTE）患者，如果血流動力學穩定，建議使用低分子量肝素（LMWH）治療3~6個月。臨床研究證實，LMWH在減少VTE事件發生方面要優於維生素K拮抗劑，但在死亡率或出血風險方面差異無統計學意義。如果臨床醫師評估治療的臨床獲益多於併發症相關風險，TKIs則可以在LMWH治療期間維持使用。
其他不良反應
3.1骨髓毒性
與化療相比，TKIs骨髓毒性發生率低。G1~G2級的血液學毒性一般無需調整TKIs劑量。G3~G4級嗜中性粒細胞減少和血小板減少，以及G4級貧血在發生的第1次或第2次即需調整TKIs治療劑量。
3.2低鈣血癥
與其他惡性腫瘤相比，DTC患者，尤其是伴有甲狀旁腺功能減退的DTC患者，更易發生鈣代謝異常。接受索拉非尼治療的患者中有1/5發生G1~G2級低鈣血癥，嚴重的G4級低鈣血癥發生率為3%~4%。樂伐替尼引起的低鈣血癥的發生率較低，為6.9%。嚴重低鈣血癥應糾正，以防止QT間期延長或尖端扭轉性室性心動過速等心臟併發症的發生。
3.3關節痛和肌痛
甲狀腺癌治療使用的大多數TKIs都可導致關節痛。在索拉非尼Ⅱ期臨床研究中，G3級及以上的關節痛發生率最高，達8.8%。樂伐替尼引起的所有等級關節痛的發生率為18.0%。各藥物引起的肌痛的發生率類似。索拉非尼治療引起的相關肌痙攣的發生率為8.8%，卡博替尼為12.1%，舒尼替尼為43.0%。在診斷藥物相關性關節痛和肌痛前，必須除外骨關節炎、原發性肌肉疾病、纖維肌痛和風溼性疾病等。肌痛也可能是由電解質紊亂，特別是低鎂血癥、低鉀血癥和低鈣血癥等所誘發。嚴重的關節痛和肌痛可以通過藥物減量或中斷治療來控制。如果上述不良反應持續存在，可以考慮使用低劑量的皮質類固醇。
結語
在對RAIR-DTC進行靶向治療之前，首先應當對患者進行基線危險因素的評估與干預：①全面評估患者是否存在某些可能導致靶向治療不良反應發生風險升高的危險因素，權衡治療利弊，確立個體化的治療方案；②控制患者的合併症，如高血壓等。其次，應該讓患者及患者家屬知曉潛在不良反應，告知患者需要及時就診的臨床表現，同時進行心理輔導，減輕患者的心理負擔。
治療過程中應密切監測，一旦出現不良反應即按照NCI-CTCAE標準進行評估及分級，並提供快速且有效的支持措施，將不良反應的風險及嚴重程度降至最低。對於複雜的不良反應，建議多學科會診。如果不良反應程度較輕，重要器官功能良好，應儘可能維持靶向藥物的應用，以獲得靶向藥物的最大暴露，從而獲得最大療效，最終實現患者生存獲益；如果出現G3~G4級不良反應，或重要器官受損，應及時停藥或減量，待不良反應消失或減弱後再從低劑量開始或重新開始用藥，以保證治療安全。
文章節選自：《中國癌症雜誌》2018年第28卷第7期
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