單位：天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科，天津市肺癌研究所
神經內分泌腫瘤（NET）是一組少見的異質性惡性腫瘤，可全身發病，多見於肺和胃腸道。2015年世界衛生組織（WHO）最新的腫瘤分類中，肺部NET包括原發性肺類癌（PC），大細胞神經內分泌癌（LCNEC）和小細胞肺癌（SCLC）。其中，PC約佔全部高、中度分化原發性NET的25%。目前對於PC的自然病程知之甚少。對於整體健康狀況和肺儲備可以耐受手術的早期侷限型PC患者而言，外科手術切除是首選的治療方法。而晚期或不可切除PC患者，目前各種指南推薦的標準系統治療缺乏一致的共識。本文擬對PC最新的診斷及內外科治療進展進行綜述。
PC的臨床病理特徵
在原發性肺部腫瘤中，PC約佔2.2%。PC分為典型類癌（TC）和非典型類癌（AC）。TC和AC均表現出神經內分泌分化的特徵性生長方式和細胞形態學特點。但與胃腸道NET相比，PC患者出現激素相關的內分泌表現相對少見。
PC患者的臨床症狀與腫瘤的部位有關。周圍型PC通常不伴有明顯症狀，而中央型PC患者可能會表現為咳嗽、咯血、呼吸困難和胸痛等非特異性臨床症狀。因此，臨床上30%～50%的PC患者為偶然發現的。由於缺乏準確和及時的診斷，PC的治療難度和遠處轉移的幾率增加。
2015年WHO最新的腫瘤分類中，肺部NET包括低級別TC、中等級別AC，以及高級別LCNEC和SCLC。最新的PC分類是根據核分裂像的數目、是否存在壞死以及Ki-67表達區分的。TC的特點是腫瘤活性區域<2個核分裂像/2 mm2，無壞死和Ki-67表達≤5%；而AC表現為腫瘤活性區域2～10個核分裂像/2 mm2，不伴有或伴有點狀壞死，Ki-67表達≤20%。需特別注意的是，最新WHO分類修改了核分裂像的計數方法，取消了“每10個高倍鏡視野”，改為腫瘤活性區域中“每2 mm2”的核分裂像數目。引入Ki-67表達作為TC和AC標準，目的是與SCLC組織（特別是受擠壓的穿刺組織）進行鑑別診斷（SCLC：Ki-67≥50%；PC：Ki-67≤20%）。
胸部CT是評估PC最常用的檢測手段，而MRI更多用於肝臟和骨轉移的鑑定。PC的CT特徵缺乏特異性。周圍型PC多表現為圓形或卵圓的結節，邊緣光滑或分葉，生長相對緩慢；而中央型PC的CT表現為肺不張等徵象。由於80%～90%的TC和AC表達生長抑素受體，放射標記生長抑素類似物（SSAs）的核醫學功能影像方法對於診斷PC的部位和轉移非常敏感。18F-FDG PET在Ki-67增殖活性更強的AC診斷和縱隔淋巴結轉移方面明顯優於TC。影像學檢查在鑑定PC特徵、淋巴結和遠處轉移情況具有重要作用。PC的確診更依賴於經支氣管鏡或經胸穿刺的組織活檢。所有NET的診斷主要依靠神經內分泌標誌物的免疫組織化學染色，包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56、突觸素（Syn）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）。大多數TC和AC呈現CgA和（或）Syn免疫組織化學陽性。其中，Syn被認為是神經內分泌分化最特異的標誌物，其敏感性要高於CgA和NSE。然而，這些腫瘤標誌物不能區分TC和AC。
目前，PC無獨立的分期標準，多數採用AJCC/IASLC的非小細胞肺癌（NSCLC）分期方法。但是，對於生物學特徵和惡性程度不同的PC和NSCLC採用同一種分期方法，並不妥。首先，由於大多數PC的直徑<3 cm，而NSCLC是以3、5、7 cm作為臨界值用以腫瘤分期。此外，AC和TC的生物學性狀並不一致。AC比TC的惡性程度更高，表現為5、10年的生存率更差，初診時淋巴結轉移比例更高（36%vs.9%），以及局部複發率和遠處轉移幾率更大（局部復發：7%vs.2%；遠處轉移：26%vs.4%）。
2.1早期侷限型PC
目前，各種指南均支持手術切除是早期侷限型PC的首選治療方法（表1），其目的是儘可能保留正常肺組織的基礎上徹底清除病變組織。有研究報道，TC外科手術切除術後的5年總生存率可達到90%～95%。根據腫瘤的性質和大小、腫瘤與周邊組織器官的關係以及患者的體力狀況，採用的手術方式包括肺葉切除術、肺段或肺楔形切除術、支氣管重建術以及全肺切除術等。同時，PC手術應和其他NSCLC手術一樣進行淋巴結清掃術。既往研究報道，TC是低度惡性腫瘤，其淋巴結轉移率低，可採用亞肺葉手術方式，儘可能保護肺功能。而對於術前診斷明確的AC，由於其惡性程度高於TC，則建議行更大範圍的手術切除方式，如肺葉切除術。因為亞肺葉切除術可能會遺漏潛在的淋巴管或肺內轉移病灶。PC術後輔助治療並無大量的證據支持，所以是否需要輔助治療仍存在爭議。美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦對於Ⅱ、Ⅲ期AC患者行輔助化療和（或）放療，歐洲神經內分泌腫瘤協會（ENETS）推薦輔助治療僅用於淋巴結轉移的AC患者。最近一項基於美國國家癌症數據庫的回顧性分析指出術後輔助化療並不能使AC患者的生存獲益，即使患者術後病理確診有淋巴結轉移。
對於腫瘤位於氣管腔內或身體情況不能耐受手術的PC患者，可以採用經支氣管鏡介入治療。通常來講，支氣管鏡下表現為息肉樣腔內腫瘤或清晰可見腫瘤遠端邊緣、高分辨率CT下未見支氣管壁受累、無疑似淋巴結轉移證據的患者最適合行經支氣管鏡介入治療。過去臨床認為經支氣管鏡介入治療為一種不能根治的治療方法，僅可用於不適合外科手術（如高齡、虛弱等）的中央氣道梗阻患者的姑息治療。但是諸多研究顯示，對於經嚴格選擇的支氣管類癌患者，經支氣管鏡介入治療可以取得良好的效果。其中一項大型的病例研究，入組112例TC和AC患者使用Nd：YAG激光器治療腔內腫瘤，結果顯示42%的患者完全切除腫瘤。此外，對於孤立型腔內腫瘤患者應用支氣管鏡下冷凍療法，也可以取得和激光切除相似的安全性和治療效果，且不會引起術後晚期支氣管狹窄。但是，經支氣管鏡介入治療對於已經延伸至肺和位於上葉的PC存在一定侷限性。而且，長期隨訪的預後資料也較少，需要更多的臨床研究驗證其遠期療效。
2.2不可手術切除或晚期PC患者
晚期PC系統治療的目的為控制症狀和腫瘤生長，以及改善生存質量和延長生存期。雖然PC約佔全部NET的1/3以上，但是缺乏針對晚期PC系統治療的無偏見數據。目前的治療經驗多為基於少量隨機或安慰劑對照試驗的既往研究。晚期/轉移性PC的治療選擇包括SSAs、靶向治療、干擾素、化療和肽受體放射性核素治療（SSTR）等。但是各種指南之間缺乏推薦一線和後續治療方案的共識（表1）。
2.2.1化療
與SCLC相反，化療在PC治療中的結果均較差。治療進展期PC的客觀緩解率（ORR）不到30%，平均生存時間為42～120個月，3～4級以上的毒性>10%。與AC相比，TC化療的ORR更低。經典的細胞毒性藥物中，由於安全性和有效性，基於替莫唑胺（TMZ）是常被推薦的化療方案。一項小樣本研究顯示，29例進展期PC採用TMZ聯合卡培他濱的ORR可達72%，中位無進展生存時間（mPFS）為9個月。但由於PC發病率低，大規模的臨床隨機對照研究證據少，化療的療效並未得到認可。對於晚期轉移進展的PC患者，NCCN指南僅在無其他治療選擇可用的情況下才推薦行細胞毒性藥物化療，並推薦順鉑和依託泊苷作為治療晚期AC的首選方案。而ENETS指南推薦在一定條件下行全身化療，如其他治療失敗和（或）SSTR陰性、Ki-67>15%的進展期AC患者。
2.2.2生物類和抗血管藥物
NET血運豐富，可以高表達多種血管相關因子，包括VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、IGF-1、IGFR等。因此，抗血管治療也可作為治療NET的一種方法。舒尼替尼（sunitinib）是VEGFR-1，2，3和PDGFR-A，B的酪氨酸激酶抑制劑。一項107例類癌患者的治療研究中，疾病控制率（DCR）為85.4%，1年總生存時間（OS）為83.4%。在PAZONET試驗中，帕唑帕尼（pazopanib）治療44例進展性轉移性NET（包括9.5%PC患者），取得56.8％DCR和9.5個月PFS。在另一項34例晚期類癌（包括11.7％PC患者）的二線治療研究中，聯合TMZ和貝伐珠單抗取得56%ORR，7.3個月PFS和18.8個月的OS。干擾素-α（IFN-α）具有抗血管生成，細胞毒性和免疫特性，用於傳統NET的治療。一項應用IFN-α治療27例轉移性PC的研究報道了14.8％DCR。另一項類癌手術治療後，奧曲肽聯合IFN顯著延長疾病進展時間（TTP）。在SWOG-0518試驗中，比較了奧曲肽/IFN與奧曲肽/貝伐珠單抗在402例高級NET患者的療效，貝伐珠單抗組的中位TTP（mTTP）高於IFN組（9.9個月vs.5.6個月），但兩組的PFS相似。在對414例NET接受IFN治療的Meta分析研究中，報告了12%～20％ORR和32%～53％DCR，提示維持IFN治療對患者OS有益。因此，包括抗血管生成劑在內的生物類藥物可有效治療NET。儘管在PC患者中缺乏高質量的臨床治療數據，但是依然被部分指南認可用於PC的治療。
2.2.3 SSAs
約1/3的進展期PC患者伴有類癌綜合徵。應用SSAs是治療晚期或轉移性PC患者常用的方法，特別是用於伴有臨床症狀的功能性PC或具有低增殖活性和SSTR陽性分化良好的腫瘤。SSAs治療此類腫瘤的部分緩解率（PR）為5%～10%，疾病穩定率（SD）為30%～50%，症狀改善率可以達到40%～60%。有研究報道，PC患者中SSTR表達升高，mTOR通路激活。基於上述研究，設計了一項針對肺NET的臨床Ⅱ期前瞻性多中心隨機對照研究LUNA，主要評估帕瑞肽（pasireotide）或依維莫司（everolimus）單藥或聯合應用治療分化良好的肺NET。由於SSAs對於PC控制較好，諸多指南推薦SSAs（如奧曲肽）為晚期轉移性PC的常規用藥。
2.2.4肽受體介導的放射性核素治療
有多項研究顯示肽受體介導的放射性核素治療（PRRT）對於晚期高表達SSTR的NET治療有效。一項回顧性研究中，90Yttrium-PRRT治療1 109例轉移性NETs（含7.9%PC患者），取得38.1%ORR和40個月的OS。即使在奧曲肽抵抗的類癌（含20%PC患者）中，90Yttrium-PRRT治療仍可取得74.4%DCR，16.3個月的PFS和26.9個月OS。PRRT不僅能夠改善患者症狀，還能明顯改善患者的生存質量，但是缺乏肺TC、AC的前瞻性臨床Ⅲ期證據。一項34例進行性轉移性TC、AC患者的Ⅱ期研究顯示，177Lu-DOTATATE具有抗腫瘤活性，其DCR為62％，其中大部分患者達SD（47％），平均PFS為18.5個月。TC和AC之間的DCR差異明顯，分別為80％和47％。此外，將PRRT與其他聯合應用，例如化療或生物類藥物，也可作為晚期進展PC的治療選擇。
2.2.5靶向藥物
儘管一些PC高表達c-kit、PDG⁃FR-A-B和EGFR等，但並不能從伊馬替尼或厄洛替尼的治療獲益。mTOR信號通路在大多數PC和其他NET中高表達，有研究已驗證靶向mTOR通路治療NET的可行性。依維莫司為mTOR通路的抑制劑，被批准用於進展轉移性肺癌和其他NET的治療。在臨床Ⅲ期RADIANT-2試驗中，與奧曲肽單用相比，奧曲肽聯合依維莫司治療晚期功能性NET，PFS較長（11.3個月vs.16.4個月），但是差異無統計學意義。在臨床Ⅲ期RADIANT-4試驗中，入組研究302例晚期非功能性的NET患者（其中90例為肺NET患者）。結果顯示，與安慰劑相比，依維莫司的PFS顯著改善（11個月vs.3.9個月），差異具有統計學意義。基於RADIANT臨床研究，依維莫司可用於包括肺部在內的任何部位的晚期NET患者。依維莫司目前是唯一經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准治療PC的藥物，被ENETS推薦作為一線藥物（表2）。
結語
根據美國國立癌症研究所（NCI）SEER數據（1988～2004年），肺NET患者伴遠處轉移的5年死亡率為73%。TC的惡性程度和侵襲性比AC低。<15%的TC患者出現遠處轉移，而30%～50%的AC患者出現縱隔淋巴結轉移。對於手術切除的早期患者，TC的5年OS一般超過85％，而AC的5年OS僅為44%～71％。
隨著精準醫學的發展，通過測序技術鑑定腫瘤驅動基因推動了臨床對腫瘤分子機制的認識，有助於進一步篩選有效治療靶點。有研究表明，肺NET腫瘤的基因突變數目和頻率隨著腫瘤的惡性級別升高而增加。TC具有最低量的突變，包括SMAD4、IDH和EGFR；AC具有更多的突變，包括PTEN、KIT、FGFR1和KRAS；而更高級別的LCNEC和SCLC具有最多的體細胞突變，包括TP53、ALK、NRAS、VHL和RB1等。上述突變可能是現有藥物的潛在靶點。此外，通過調動機體的免疫系統，增強抑制和殺傷腫瘤細胞的免疫治療，已經在多種晚期癌症中取得較好的結果。免疫檢查點藥物抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4等在NET患者的安全性和有效性的臨床轉化研究正在開展。另外，在血液惡性腫瘤中取得顯著療效的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T），也已經開始嘗試用於治療NET。上述方法均將成為PC潛在的治療方法。
文章節選自：中國腫瘤臨床2018年第45卷第1期
腫瘤醫學論壇綜合整理
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