单位：天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，天津市肺癌研究所
神经内分泌肿瘤（NET）是一组少见的异质性恶性肿瘤，可全身发病，多见于肺和胃肠道。2015年世界卫生组织（WHO）最新的肿瘤分类中，肺部NET包括原发性肺类癌（PC），大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）。其中，PC约占全部高、中度分化原发性NET的25%。目前对于PC的自然病程知之甚少。对于整体健康状况和肺储备可以耐受手术的早期局限型PC患者而言，外科手术切除是首选的治疗方法。而晚期或不可切除PC患者，目前各种指南推荐的标准系统治疗缺乏一致的共识。本文拟对PC最新的诊断及内外科治疗进展进行综述。
PC的临床病理特征
在原发性肺部肿瘤中，PC约占2.2%。PC分为典型类癌（TC）和非典型类癌（AC）。TC和AC均表现出神经内分泌分化的特征性生长方式和细胞形态学特点。但与胃肠道NET相比，PC患者出现激素相关的内分泌表现相对少见。
PC患者的临床症状与肿瘤的部位有关。周围型PC通常不伴有明显症状，而中央型PC患者可能会表现为咳嗽、咯血、呼吸困难和胸痛等非特异性临床症状。因此，临床上30%～50%的PC患者为偶然发现的。由于缺乏准确和及时的诊断，PC的治疗难度和远处转移的几率增加。
2015年WHO最新的肿瘤分类中，肺部NET包括低级别TC、中等级别AC，以及高级别LCNEC和SCLC。最新的PC分类是根据核分裂像的数目、是否存在坏死以及Ki-67表达区分的。TC的特点是肿瘤活性区域<2个核分裂像/2 mm2，无坏死和Ki-67表达≤5%；而AC表现为肿瘤活性区域2～10个核分裂像/2 mm2，不伴有或伴有点状坏死，Ki-67表达≤20%。需特别注意的是，最新WHO分类修改了核分裂像的计数方法，取消了“每10个高倍镜视野”，改为肿瘤活性区域中“每2 mm2”的核分裂像数目。引入Ki-67表达作为TC和AC标准，目的是与SCLC组织（特别是受挤压的穿刺组织）进行鉴别诊断（SCLC：Ki-67≥50%；PC：Ki-67≤20%）。
胸部CT是评估PC最常用的检测手段，而MRI更多用于肝脏和骨转移的鉴定。PC的CT特征缺乏特异性。周围型PC多表现为圆形或卵圆的结节，边缘光滑或分叶，生长相对缓慢；而中央型PC的CT表现为肺不张等征象。由于80%～90%的TC和AC表达生长抑素受体，放射标记生长抑素类似物（SSAs）的核医学功能影像方法对于诊断PC的部位和转移非常敏感。18F-FDG PET在Ki-67增殖活性更强的AC诊断和纵隔淋巴结转移方面明显优于TC。影像学检查在鉴定PC特征、淋巴结和远处转移情况具有重要作用。PC的确诊更依赖于经支气管镜或经胸穿刺的组织活检。所有NET的诊断主要依靠神经内分泌标志物的免疫组织化学染色，包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56、突触素（Syn）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。大多数TC和AC呈现CgA和（或）Syn免疫组织化学阳性。其中，Syn被认为是神经内分泌分化最特异的标志物，其敏感性要高于CgA和NSE。然而，这些肿瘤标志物不能区分TC和AC。
目前，PC无独立的分期标准，多数采用AJCC/IASLC的非小细胞肺癌（NSCLC）分期方法。但是，对于生物学特征和恶性程度不同的PC和NSCLC采用同一种分期方法，并不妥。首先，由于大多数PC的直径<3 cm，而NSCLC是以3、5、7 cm作为临界值用以肿瘤分期。此外，AC和TC的生物学性状并不一致。AC比TC的恶性程度更高，表现为5、10年的生存率更差，初诊时淋巴结转移比例更高（36%vs.9%），以及局部复发率和远处转移几率更大（局部复发：7%vs.2%；远处转移：26%vs.4%）。
2.1早期局限型PC
目前，各种指南均支持手术切除是早期局限型PC的首选治疗方法（表1），其目的是尽可能保留正常肺组织的基础上彻底清除病变组织。有研究报道，TC外科手术切除术后的5年总生存率可达到90%～95%。根据肿瘤的性质和大小、肿瘤与周边组织器官的关系以及患者的体力状况，采用的手术方式包括肺叶切除术、肺段或肺楔形切除术、支气管重建术以及全肺切除术等。同时，PC手术应和其他NSCLC手术一样进行淋巴结清扫术。既往研究报道，TC是低度恶性肿瘤，其淋巴结转移率低，可采用亚肺叶手术方式，尽可能保护肺功能。而对于术前诊断明确的AC，由于其恶性程度高于TC，则建议行更大范围的手术切除方式，如肺叶切除术。因为亚肺叶切除术可能会遗漏潜在的淋巴管或肺内转移病灶。PC术后辅助治疗并无大量的证据支持，所以是否需要辅助治疗仍存在争议。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐对于Ⅱ、Ⅲ期AC患者行辅助化疗和（或）放疗，欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）推荐辅助治疗仅用于淋巴结转移的AC患者。最近一项基于美国国家癌症数据库的回顾性分析指出术后辅助化疗并不能使AC患者的生存获益，即使患者术后病理确诊有淋巴结转移。
对于肿瘤位于气管腔内或身体情况不能耐受手术的PC患者，可以采用经支气管镜介入治疗。通常来讲，支气管镜下表现为息肉样腔内肿瘤或清晰可见肿瘤远端边缘、高分辨率CT下未见支气管壁受累、无疑似淋巴结转移证据的患者最适合行经支气管镜介入治疗。过去临床认为经支气管镜介入治疗为一种不能根治的治疗方法，仅可用于不适合外科手术（如高龄、虚弱等）的中央气道梗阻患者的姑息治疗。但是诸多研究显示，对于经严格选择的支气管类癌患者，经支气管镜介入治疗可以取得良好的效果。其中一项大型的病例研究，入组112例TC和AC患者使用Nd：YAG激光器治疗腔内肿瘤，结果显示42%的患者完全切除肿瘤。此外，对于孤立型腔内肿瘤患者应用支气管镜下冷冻疗法，也可以取得和激光切除相似的安全性和治疗效果，且不会引起术后晚期支气管狭窄。但是，经支气管镜介入治疗对于已经延伸至肺和位于上叶的PC存在一定局限性。而且，长期随访的预后资料也较少，需要更多的临床研究验证其远期疗效。
2.2不可手术切除或晚期PC患者
晚期PC系统治疗的目的为控制症状和肿瘤生长，以及改善生存质量和延长生存期。虽然PC约占全部NET的1/3以上，但是缺乏针对晚期PC系统治疗的无偏见数据。目前的治疗经验多为基于少量随机或安慰剂对照试验的既往研究。晚期/转移性PC的治疗选择包括SSAs、靶向治疗、干扰素、化疗和肽受体放射性核素治疗（SSTR）等。但是各种指南之间缺乏推荐一线和后续治疗方案的共识（表1）。
2.2.1化疗
与SCLC相反，化疗在PC治疗中的结果均较差。治疗进展期PC的客观缓解率（ORR）不到30%，平均生存时间为42～120个月，3～4级以上的毒性>10%。与AC相比，TC化疗的ORR更低。经典的细胞毒性药物中，由于安全性和有效性，基于替莫唑胺（TMZ）是常被推荐的化疗方案。一项小样本研究显示，29例进展期PC采用TMZ联合卡培他滨的ORR可达72%，中位无进展生存时间（mPFS）为9个月。但由于PC发病率低，大规模的临床随机对照研究证据少，化疗的疗效并未得到认可。对于晚期转移进展的PC患者，NCCN指南仅在无其他治疗选择可用的情况下才推荐行细胞毒性药物化疗，并推荐顺铂和依托泊苷作为治疗晚期AC的首选方案。而ENETS指南推荐在一定条件下行全身化疗，如其他治疗失败和（或）SSTR阴性、Ki-67>15%的进展期AC患者。
2.2.2生物类和抗血管药物
NET血运丰富，可以高表达多种血管相关因子，包括VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、IGF-1、IGFR等。因此，抗血管治疗也可作为治疗NET的一种方法。舒尼替尼（sunitinib）是VEGFR-1，2，3和PDGFR-A，B的酪氨酸激酶抑制剂。一项107例类癌患者的治疗研究中，疾病控制率（DCR）为85.4%，1年总生存时间（OS）为83.4%。在PAZONET试验中，帕唑帕尼（pazopanib）治疗44例进展性转移性NET（包括9.5%PC患者），取得56.8％DCR和9.5个月PFS。在另一项34例晚期类癌（包括11.7％PC患者）的二线治疗研究中，联合TMZ和贝伐珠单抗取得56%ORR，7.3个月PFS和18.8个月的OS。干扰素-α（IFN-α）具有抗血管生成，细胞毒性和免疫特性，用于传统NET的治疗。一项应用IFN-α治疗27例转移性PC的研究报道了14.8％DCR。另一项类癌手术治疗后，奥曲肽联合IFN显著延长疾病进展时间（TTP）。在SWOG-0518试验中，比较了奥曲肽/IFN与奥曲肽/贝伐珠单抗在402例高级NET患者的疗效，贝伐珠单抗组的中位TTP（mTTP）高于IFN组（9.9个月vs.5.6个月），但两组的PFS相似。在对414例NET接受IFN治疗的Meta分析研究中，报告了12%～20％ORR和32%～53％DCR，提示维持IFN治疗对患者OS有益。因此，包括抗血管生成剂在内的生物类药物可有效治疗NET。尽管在PC患者中缺乏高质量的临床治疗数据，但是依然被部分指南认可用于PC的治疗。
2.2.3 SSAs
约1/3的进展期PC患者伴有类癌综合征。应用SSAs是治疗晚期或转移性PC患者常用的方法，特别是用于伴有临床症状的功能性PC或具有低增殖活性和SSTR阳性分化良好的肿瘤。SSAs治疗此类肿瘤的部分缓解率（PR）为5%～10%，疾病稳定率（SD）为30%～50%，症状改善率可以达到40%～60%。有研究报道，PC患者中SSTR表达升高，mTOR通路激活。基于上述研究，设计了一项针对肺NET的临床Ⅱ期前瞻性多中心随机对照研究LUNA，主要评估帕瑞肽（pasireotide）或依维莫司（everolimus）单药或联合应用治疗分化良好的肺NET。由于SSAs对于PC控制较好，诸多指南推荐SSAs（如奥曲肽）为晚期转移性PC的常规用药。
2.2.4肽受体介导的放射性核素治疗
有多项研究显示肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）对于晚期高表达SSTR的NET治疗有效。一项回顾性研究中，90Yttrium-PRRT治疗1 109例转移性NETs（含7.9%PC患者），取得38.1%ORR和40个月的OS。即使在奥曲肽抵抗的类癌（含20%PC患者）中，90Yttrium-PRRT治疗仍可取得74.4%DCR，16.3个月的PFS和26.9个月OS。PRRT不仅能够改善患者症状，还能明显改善患者的生存质量，但是缺乏肺TC、AC的前瞻性临床Ⅲ期证据。一项34例进行性转移性TC、AC患者的Ⅱ期研究显示，177Lu-DOTATATE具有抗肿瘤活性，其DCR为62％，其中大部分患者达SD（47％），平均PFS为18.5个月。TC和AC之间的DCR差异明显，分别为80％和47％。此外，将PRRT与其他联合应用，例如化疗或生物类药物，也可作为晚期进展PC的治疗选择。
2.2.5靶向药物
尽管一些PC高表达c-kit、PDG⁃FR-A-B和EGFR等，但并不能从伊马替尼或厄洛替尼的治疗获益。mTOR信号通路在大多数PC和其他NET中高表达，有研究已验证靶向mTOR通路治疗NET的可行性。依维莫司为mTOR通路的抑制剂，被批准用于进展转移性肺癌和其他NET的治疗。在临床Ⅲ期RADIANT-2试验中，与奥曲肽单用相比，奥曲肽联合依维莫司治疗晚期功能性NET，PFS较长（11.3个月vs.16.4个月），但是差异无统计学意义。在临床Ⅲ期RADIANT-4试验中，入组研究302例晚期非功能性的NET患者（其中90例为肺NET患者）。结果显示，与安慰剂相比，依维莫司的PFS显著改善（11个月vs.3.9个月），差异具有统计学意义。基于RADIANT临床研究，依维莫司可用于包括肺部在内的任何部位的晚期NET患者。依维莫司目前是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗PC的药物，被ENETS推荐作为一线药物（表2）。
结语
根据美国国立癌症研究所（NCI）SEER数据（1988～2004年），肺NET患者伴远处转移的5年死亡率为73%。TC的恶性程度和侵袭性比AC低。<15%的TC患者出现远处转移，而30%～50%的AC患者出现纵隔淋巴结转移。对于手术切除的早期患者，TC的5年OS一般超过85％，而AC的5年OS仅为44%～71％。
随着精准医学的发展，通过测序技术鉴定肿瘤驱动基因推动了临床对肿瘤分子机制的认识，有助于进一步筛选有效治疗靶点。有研究表明，肺NET肿瘤的基因突变数目和频率随着肿瘤的恶性级别升高而增加。TC具有最低量的突变，包括SMAD4、IDH和EGFR；AC具有更多的突变，包括PTEN、KIT、FGFR1和KRAS；而更高级别的LCNEC和SCLC具有最多的体细胞突变，包括TP53、ALK、NRAS、VHL和RB1等。上述突变可能是现有药物的潜在靶点。此外，通过调动机体的免疫系统，增强抑制和杀伤肿瘤细胞的免疫治疗，已经在多种晚期癌症中取得较好的结果。免疫检查点药物抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4等在NET患者的安全性和有效性的临床转化研究正在开展。另外，在血液恶性肿瘤中取得显著疗效的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），也已经开始尝试用于治疗NET。上述方法均将成为PC潜在的治疗方法。
文章节选自：中国肿瘤临床2018年第45卷第1期
肿瘤医学论坛综合整理
閱讀更多 腫瘤醫學論壇精華薈 的文章
