肝纖維化是過度的傷口癒合,其中過多的結締組織在肝臟積聚。細胞外基質產生過量,降解缺失,或二者均有。觸發因素是慢性損傷,尤其是如果有炎症存在。纖維化本身不會引起症狀,但可導致 門脈高壓症 (疤痕扭曲通過肝臟的血流)或 硬化 (疤痕破壞了正常肝臟的結構,導致肝功能障礙)。診斷依賴於肝活檢。治療包括可能時糾正基礎病。
肝纖維化是對慢性、反覆的肝細胞損傷反應而產生的肝臟結締組織過度沉積(瘢痕的一種類型)。通常,纖維化的進展,破壞肝架構,並最終影響功能,再生肝細胞試圖更換和修復受損的組織。當這樣的破壞現象普遍時, 肝硬化可以下 診斷了。
很多種慢性肝損傷可以導致肝纖維化(見 引起肝纖維化的疾病或藥物)。自限性的急性肝損傷(例如, 急性病毒性肝炎),即使是暴發性,並不一定使肝結構變形,因而不會引起纖維化,儘管肝細胞的損失。在最初階段,肝纖維化可以消退,如果原因是可逆的(例如,隨著病毒清除)。經過成年累月的慢性的、反覆的肝損傷之後,肝纖維化即無法逆轉。在機械性膽管堵塞性疾病中,肝纖維化可以發展得更為迅速。
引起肝纖維化的疾病或藥物
直接影響肝臟的疾病
自身免疫性肝炎
代謝物異常累積和先天性代謝紊亂性疾病
- α1-抗胰蛋白酶缺乏
- 銅累積性疾病(如,肝豆狀核變性)
- 果糖血癥
- 半乳糖血症
- 糖原累積性疾病(特別是Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ和Ⅹ型)
- 鐵超負荷綜合徵(血色病)
- 脂代謝異常(戈謝病)
- 過氧化酶體疾病(澤爾偉格綜合徵)
- 酪氨酸血癥
先天性肝纖維化
感染
- 細菌性(布魯氏菌等)
- 寄生蟲性(包蟲病等)
- 病毒性(慢性乙型或丙型肝炎)
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
原發性膽汁性肝硬化
原發性硬化性膽管炎
影響肝臟血流的疾病
布-加氏綜合徵
心力衰竭
肝靜脈閉塞性疾病†
門靜脈血栓
藥物和化學制品
酒精*
胺碘酮
氯丙嗪
異煙肼
甲氨蝶呤
甲基多巴
酚丁
甲苯磺丁脲
機械性阻塞
疤痕是由於肝臟手術
擠入的膽結石引起的膽管狹窄
*代表常見病因
†有時因吡咯裡西啶類生物鹼所致,其存在於草藥產品中,如布什茶。
病理生理
肝血管周圍星狀細胞(Ito細胞,它儲存脂肪)的活化啟動纖維化。這些和相鄰細胞增殖,成為被稱為成肌纖維細胞的收縮細胞。這些細胞產生過量異常基質(由膠原蛋白,其他糖蛋白,和聚糖)和基質細胞蛋白。Kupffer細胞(駐留巨噬細胞),受傷的肝細胞,血小板和白細胞聚集體。其結果是,反應性 O2 簇和炎症介質(例如,血小板源性生長因子,轉化生長因子,結締組織生長因子)的釋放。因此,星狀細胞活化產生在數量和組成上異常的細胞外基質。
內皮素-1刺激的肌成纖維細胞增加了門靜脈阻力,並增加異常基質的密度。纖維束加入傳入門靜脈和肝傳出靜脈分支,繞過肝細胞,限制他們的血液供應。因此,纖維化造成了肝細胞缺血(導致肝細胞功能障礙)和門靜脈高壓。缺血及門靜脈高壓的程度決定了肝臟受到影響的程度。例如,先天性肝纖維化影響門靜脈分支,大部分實質不受影響。其結果是產生門脈高壓但是沒有影響肝細胞功能。
症狀和體徵
肝纖維化本身不會引起症狀,症狀一般由纖維化的原發疾病而引起。一旦纖維化進展為肝硬化,症狀由門脈高壓的併發症引起。症狀包括急性靜脈曲張破裂出血(死亡率高)、腹水、脾腫大及 門體性腦病。肝硬化會導致肝功能不全和潛在致命的肝衰竭。
診斷
- 臨床評估
- 有時驗血和/或無創影像學檢查
- 肝臟活檢
如果懷疑已知有慢性肝病的患者(如:, 慢性病毒性肝炎 肝炎和乙型肝炎[ 肝炎病毒特徵], 酒精性肝病)有肝纖維化,,或者如果 肝功能試驗 異常;在這種情況下,應檢查有無纖維化,如果纖維化存在,應確定它的嚴重程度(分期)。瞭解肝纖維化的階段可以指導醫療決策。例如如果肝硬化被確認,需要篩查 肝細胞肝癌 和 食管胃底靜脈曲張 ,但它通常不是輕度或中度纖維化的指徵。此外,如果 肝活檢 不能發現丙型肝炎患者肝纖維化,許多臨床醫生推遲用干擾素治療,因為他們預計將有更有效,毒性更小的藥物可用。
用於肝纖維化階段的測試包括無創影像學檢查,血液檢查,肝活檢,以及評價肝臟硬度較新的測試。
無創影像學檢查 包括常規超聲,CT和MRI以及應包括的剖面圖。這些測試可以發現肝硬化門脈高壓症,如脾腫大和靜脈曲張的證據。然而,它們對中度甚至進展性肝纖維化並不敏感,如果沒有脾腫大和靜脈曲張時。雖然纖維化可能出現在超聲或CT信號的異質性回聲改變,這些結果是是非特異性的,有可能提示肝實質脂肪。
新技術可提高超聲和MRI的檢測纖維化或早期肝硬化的準確性;包括超聲彈性,MRI彈性成像和聲學輻射力的衝動成像。對於這些測試,聲振動用探頭應用於腹部。通過測量肝組織傳送這些振動速度,提示了一個肝臟僵硬(即fibrosed)的程度。超聲彈性和MRI彈性正在獲得保險機構接受,提供作為昂貴的新的無干擾素的抗病毒性肝炎藥物治療肝纖維化的文件。
肝活檢 仍然是診斷和分期肝纖維化和用於診斷潛在的肝臟疾病引起纖維化的金標準。然而,肝活檢是侵入性的,從而導致10至20%風險的輕微的併發症(例如,術後疼痛)和0.5%至1%危險的嚴重的併發症(例如,顯著出血)。肝活檢的侷限性有標本的抽樣誤差和不同的觀察者對病理結果解釋的不一致性。因此,並非都需要做肝活檢。
血液檢查 包括商業上供應的結合間接標記(如血清膽紅素)和肝功能的直接標記的組合。直接標記是參與細胞外基質的沉積或細胞因子誘導細胞外基質沉積的發病機制的物質。這些組合最適合用於2種纖維化的區分:從沒有纖維化到最小纖維化與中度至重度纖維化;它們不準確區分中到重度纖維化。因此,如果懷疑纖維化,一種方法是先用其中一種組合,僅當組合檢測提示中度至重度纖維化時進行肝活檢。
做哪些測試可取決於臨床懷疑的程度,根據臨床評價,包括肝功能測試結果。例如,非侵入性血液試驗可以用於確定有無活檢指徵;在某些情況下,可能並不需要影像學檢查。
- 對因治療
肝纖維化只是代表了對肝損傷的一種反應,治療主要針對祛除肝損的基礎,治療策略包括:清除乙肝、丙肝等慢性肝炎病毒;酒精性肝病患者戒酒;祛除重金屬,如血色病患者祛鐵治療以及肝豆狀核變性患者祛銅治療;膽汁堵塞者的膽管減壓治療。這樣的治療可以阻止纖維化進展,並且在一些患者中,也逆轉一些的纖維性變化。
逆轉肝纖維化的治療的藥物長期使用有太多的毒性作用(如糖皮質激素、青黴胺)或者尚無確鑿有效的證據(如秋水仙鹼)。其他抗纖維化藥物仍處於研究階段。多種抗纖維化藥物聯合應用可能更有益處。水飛薊素,存在於牛奶薊,是用於治療肝纖維化的一種流行的替代藥物。這似乎是安全的,但缺乏有效性。
關鍵點
- 自限性,急性肝損傷(例如,由於急性甲型病毒性肝炎),即使暴發性,往往不會引起纖維化。
- 肝纖維化的最常見的原因是乙型和丙型肝炎和酒精濫用。
- 纖維化不引起症狀,除非它進展到肝硬化。
- 肝活檢,雖然不完美,是金標準診斷試驗。
- 非侵入性的檢測,其中包括超聲波彈性和MRI彈性成像,正變得越來越重要。
- 治療肝纖維化的原因。
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