至正二十八年正月初四（1368年1月23日），朱元璋在應天府稱帝，建國號大明，年號洪武。以應天為“
南京”，開封為“北京”。同年八月初二（9月14日），大將徐達攻克元大都，元朝覆亡。由於幼年對於元末吏治痛苦記憶，即位後一方面減輕農民負擔，恢復社會的經濟生產，改革元朝留下的糟糕吏治，懲治貪汙的官吏，社會經濟得到恢復和發展，史稱洪武之治。明太祖確立了裡甲制，配合賦役黃冊戶籍登記簿冊和魚鱗圖冊的施行，落實賦稅勞役的徵收及地方治安的維持。
明太祖朱元璋袞龍袍像
朱元璋平定天下後，大封諸將為公侯，部分追封為王。初封六公，其中以五大將、一大臣為開國元勳。分別為：韓國公李善長、魏國公徐達、鄭國公常遇春、曹國公李文忠、宋國公馮勝、衛國公鄧愈。而後又追封胡大海為越國公、戰死的丁德興為濟國公，湯和為信國公、馮國用封郢國公。次年，明太祖於雞鳴山立功臣廟，六月初三日廟成，朱元璋親定功臣位次，以徐達為首，次常遇春、李文忠、鄧愈、湯和、沐英、胡大海、馮國用、趙德勝、耿再成、華高、丁德興、俞通海、張德勝、吳良、吳禎、曹良臣、康茂才、吳復、茅成、孫興祖凡二十一人。死者像祀，生者虛位。又以廖永安、俞通海、張德勝、桑世傑、耿再成、胡大海、丁德興七人配享太廟。此位序屢經刪汰，已非洪武二年所定名單位次。
南京明故宮午門遺址
隨後，朱元璋進一步加強中央集權。洪武三年（1370年），殺中書左丞楊憲。洪武四年七月十一（1371年8月21日），傅友德攻克成都，明朝平定四川。洪武五年四月二十三日（1372年5月26日），廖永忠率明軍平定廣西，洪武五年六月初三（1372年7月3日），傅友德大敗元軍，明朝平定甘肅。洪武六年（1373年），朱元璋鑑於開國元勳多倚功犯法，虐暴鄉閭，特命工部製造鐵榜，鑄上申戒公侯的條令，類似戰國時代的“鑄刑鼎”。洪武八年（1375年），德慶侯廖永忠因僭用龍鳳諸不法事，賜死。洪武十二年（1379年），貶右丞相汪廣洋於廣南，旋賜死。洪武十三年（1380年），胡惟庸案發，左丞相胡惟庸被誅，朱元璋罷中書省，分中書省之權歸於六部，直接歸皇帝掌管。洪武十五年（1382年），設立錦衣衛，加強明朝特務統治。1382年1月6日，明軍在雲南昆明附近大敗元朝軍隊，元梁王自殺，1382年4月7日，藍玉、沐英攻克大理，段氏投降，明朝平定雲南。洪武十八年（1385年），郭桓案發，由於涉案人員甚多，朱元璋將六部左右侍郎以下官員皆處死，各省官吏死於獄中達數萬人以上。
明朝極盛時的行政區劃
洪武二十三年（1390年），李善長的家奴盧仲謙告發李善長與胡惟庸往來勾結，以“狐疑觀望懷兩端，大逆不道”見誅，接續又誅殺陸仲亨與唐勝宗、費聚、趙庸三名侯爵，株連被殺的功臣及其家屬共計達三萬餘人，連“浙東四先生”（劉基、宋濂、章溢、葉琛）亦不能免，並頒佈《昭示奸黨錄》。洪武二十六年（1393年），藍玉被錦衣衛指揮蔣瓛密告謀反，史稱“
藍玉案”。此案牽連到十三侯、二伯，連坐族誅達一萬五千人，明朝建國功臣因此案几乎全亡。此時朱元璋又頒佈《逆臣錄》，詔示一公、十三侯、二伯。洪武二十七年（1394年），朱元璋殺江夏侯周德興，以及殺穎國公傅友德，在捕魚兒海戰役中立功的定遠侯王弼亦被賜死。洪武二十八年（1395年），開國六公爵最後一位僅存者馮勝被殺。在處理內政同時，朱元璋亦多次籌劃北伐蒙古以保障北方邊塞的安寧，大勝。並曾成功在甘肅擊敗王保保（1372年）、在東北逼降納哈出（1387年）、在蒙古高原幾乎活捉元主脫古思帖木兒（1388年）。同時朱元璋進軍遼東，使朝鮮等歸順（1388年）。
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