1941年10月16日，日本首相近卫文麿顶不住战争带来的压力，撂挑子不干了。这还得了，中日战争正处于胶着状态，而日本一年以前（1940年9月27日）才和德国、意大利签署了同盟条约。世界大战正在如火如荼的进行当中，作为战争的主角，日本没有首相来领导怎么行？但是此时的日本首相是个烫手的山芋，有资格上任的政治大佬都避而远之，而那些狂热的军国主义分子日本天皇又不放心。在各方势力的推动下，1941年11月17日下午，日本天皇下诏让陆相东条英机组阁，不但如此，还破天荒的让其兼任陆相、内相、文部相、商工相、军需相等职，集各种大权于一身。成为日本明治天皇革新以来最有权力的首相。
东条英机是个阴险又古板的职业军人，行军打战还凑合，当首相，尤其是世界大战时的首相，那是万万不行。东条英机的老部下，有日本第一兵学家的石原莞尔劝他说：“阁下不要贪图总理大臣的位置，还是赶快辞职让别人来干。”东条英机认为石原莞尔有异心，不但将其撤职转为预备役，还派宪兵监视其一举一动。结果当石原莞尔听见东条英机下令偷袭美国珍珠港（1941年12月7日）的消息后，大骂东条英机只有管理十条机关枪的智力。
东条英机当了日本最有权力的首相，也没有任何人能制约他的行为（除日本天皇），故而在扩大战争的绝路上走得越来越远，自然成为了日本的头号战犯。美国参战后，日本海上补给线被完全切断，已经失去了维持战争的各种工业资源，输掉战争只是时间的问题，而一些对时局看得清楚的人却无能无力。1943年，时任军事参议官的西尾寿造去关西视察，在回答记者提问时随口说了句：“这个事情我不知道，你去问那个每天早上翻垃圾箱的家伙吧。”西尾如此说，大家就知道“翻垃圾箱的家伙”指的是首相东条英机。为什么呢？因为东条英机一直以来都怀疑部下报告的日本资源枯竭、人民食不果腹是欺骗他的，因此一有时间就跑到东京的平民区翻垃圾箱，要亲眼验证一下日本人民还吃得上“肉”。这种行为被官员们看见了，就更加鄙视其为人了。日本记者也实诚，将西尾寿造的原话一字不改的登上了报纸。大发雷霆的东条英机直接让其退役。
1943年底，不甘心失败的东条英机又兼任总参谋长，但是即使这样，对日本的败局也没有任何帮助。
1945年7月，美国轰炸机开始轰炸日本本土。战场上的连续失败，加剧了国内反对势力的倒阁风潮。穷途末路的东条英机又想起被他囚禁多年的石原莞尔，向其请教如何收场。石原莞尔也没有客气，当面指责了东条英机的无知：“美国的人口高于日本近两倍；国民收入是日本的7倍；钢铁产量是日本的5倍；煤炭产量是日本的7倍；汽车产量是日本的80倍，军队数量虽然和日本差不多（事实上1945年美军军队人数达到了惊人的1100万，还不算预备役），但装备比日军精良。如此悬殊的综合国力，阁下妄开战端，不是自取失败？”石原莞尔让东条英机赶快辞职，让别人来收拾残局，东条英机听了默不作声。
1945年7月18日，东条英机召开了最后一次内阁会议，然后宣布辞职（由梅津美治郎大将同日接任），待在自己家里闭门思过。8月15日，日本天皇宣布无条件投降，害怕被美军审判的东条英机自杀未遂，接到天皇密诏：“不准自杀，承担战争责任。”作为回报，日本天皇让东条英机的一个儿子当了三菱集团的会长。
1946年，国际远东军事法庭开始审理日本甲级战犯。在所列举的55条罪状当中，东条英机一人就占了54条，可见其对世界人民犯下的罪行有多么严重。东条英机一直不承认自己的罪行，于1948年11月12日被判处死刑，同年12月23日被执行绞刑处死，部分骨灰被美军丢入大海，另一部分被当时的火化人员私自藏起来。
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