引言：
近日，国际著名学术期刊《Cell》在线发表一篇来自美国NIH的重磅研究文章，研究者们首次制备出来自于冬眠动物十三条纹地松鼠的诱导多能干细胞，比较了人类神经细胞和冬眠动物神经细胞在低温下的不同，阐明了冬眠动物细胞抵抗低温的关键机制，进一步采用线粒体解偶联剂BAM15以及蛋白酶抑制剂处理细胞之后能够有效地在低温维持细胞形态以及让小鼠的肾脏抵御低温。
人类延长寿命的终极方法是什么？
在这方面，估计电影导演恐怕比科学家还想得超前！
据小编观察，电影导演在电影里面总结出了四条延长寿命的终极方法：其一是记忆移植 ，比如把记忆移植到机器人，这在现实中估计还比较遥远；其二，克隆人，相当于留个备胎，比如自己快挂了，然后就把脑袋移植到克隆人身上，继续维持生命；其三是直接在液氮中冰冻人体，然后等待复苏；其四就是那些太空科幻大片里面常常看到的，人类要遨游太空到其他的星球，估计的几百年才能够到达，这时候，就只能让星际旅行的人在低温下进入休眠状态，然后，等到几百年之后，到达目的星球之后再度醒来，此时宇航员还是一样地年轻，然而实际上已经几百岁了。
（来自《太空旅客》）
▲这是一个科幻电影中的场景，故事大概讲述几千人坐太空飞船到其他星球，但是要飞行几百年，于是，只能够在低温下进入休眠状态，等待几百年之后再苏醒；画面中这位老兄是一位飞船修理工，集倒霉蛋、渣男、勇气于一身；故事大概经过就是这个老兄突然醒来，但是总不能一辈子在飞船上孤独终身吧？毕竟要飞几百年；于是他就想方设法跑到其他太空旅客沉睡的客舱中，找到一位最漂亮的白富美，把她弄醒，想成双成对，学人家郭靖和黄蓉，一起在飞船上缥缈一生；但是结果可想而知，白富美知道真相后想死的心都有了；几百年之后，其他人从冬眠中醒来，而这两位早已灰飞烟灭。
确实，让人体在低温下进入冬眠状态，可能也是延长寿命的终极方法之一！
曾几何时，小编对冬眠动物那真是羡慕的五体投地。
若是人类也能够冬眠的话，在那些无聊的时光里面，不如进入冬眠，而当你醒来的时候，总是遇见好时光！
十三条纹地松鼠，其能够进行冬眠，它们通常都能够承受10度以下低温
这貌似可以解决现代社会人类面临的巨大问题：人们常常处于焦虑之中，得到的快乐往往小于悲伤！一旦处于悲伤，那就进入冬眠，该有多好！这就像冬眠动物，一旦抵御不了严寒的冬季，就直接进入休眠状态，等到春天再醒来。
然而，为何同样是哺乳动物，一些动物比如白极熊就能够进行冬眠，而人类、小老鼠等就不能够办到呢？
一只准备冬眠的白极熊
而更加关键的问题是，冬眠动物常常能够承受很低的温度，但是细胞却不会受到破坏，而人类、小鼠等不冬眠的动物，哪怕是温度能降低一点就受不了，细胞也会遭受损伤，这背后的机制到底是什么呢？到底是什么机制在保护着冬眠动物不受严寒侵蚀 ？
也许可以说是进化的原因，让这些哺乳动物走向不同的结果。然而，无论冬眠的动物，还是不冬眠的动物，本质上也都是由细胞组成，都是由蛋白质、DNA、脂类、糖类组成。
因此，能不能从分子水平上面来看看，到底是怎么回事？
研究者们在最新一期著名学术期刊《Cell》上面发表的文章
近日，国际著名学术期刊《Cell》在线发表一篇来自美国NIH的重磅研究文章，研究者们首次制备出来自于冬眠动物十三条纹地松鼠的诱导多能干细胞，比较了人类神经细胞和冬眠动物神经细胞在低温下的不同，阐明了冬眠动物细胞抵抗低温的关键机制，进一步采用线粒体解偶联剂BAM15以及蛋白酶抑制剂处理细胞之后能够有效地在低温维持细胞形态以及让小鼠的肾脏抵御低温。
▶首次获得冬眠动物iPS◀
众所周知，诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）最初是日本人山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合导入小鼠皮肤细胞而获得，其具有与胚胎干细胞非常类似的性质，能够分化成身体中的其他细胞。2007年，他又首次获得人的iPS细胞。
因这一贡献，山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2012年获得诺贝尔医学奖。
除了人和小鼠之外，许多动物，比如猴、猪、牛、羊等等的iPS细胞都已经被科学家们获取，然而，这其中并没有一种动物是冬眠动物。
而这一组来自美国国立健康研究院NIH的研究者们在世界上首次建立了冬眠动物十三条纹地松鼠（13-lined ground squirrel）的诱导多能干细胞，为研究冬眠的分子机制提供了绝佳途径，毕竟这些冬眠动物都是野生动物，不像小鼠一样容易饲养，因此，建立它们的iPS细胞能够让科学家在实验室就能够轻易观察它们的与众不同。
▶超强抗低温◀
那么，冬眠动物的细胞与不冬眠动物的细胞有何不同呢？为何冬眠动物的细胞就能够抗击低温环境呢？
人体温度哪怕降低个一两摄氏度就受不了了，必然是浑身难受；而冬眠动物十三条纹地松鼠的身体温度竟然可以直接降低到接近0℃，而且一天之内都没有问题 。
是什么原因导致冬眠动物能够承受如此低温呢？
因此，研究者们直接将大鼠（不冬眠）、人（不冬眠）以及冬眠的动物十三条纹地松鼠的神经细胞在低温（4℃）来培养一下，看看有没有什么不同。
▲研究者在4℃培养人和地鼠的神经细胞（均为iPS来源），结果人的神经细胞在4个小时之后就已经解体
结果，研究者们惊人地发现，人、大鼠的神经细胞在4℃培养条件下，撑不过几个小时，就死亡了；而冬眠动物地鼠的神经细胞在低温培养16个小时之后依然保持神经细胞的形态。
▶线粒体和溶酶体◀
到底是什么分子机制让地鼠的神经细胞能够抵抗如此低温呢？
研究者们采用转录组分析，结果发现，地鼠的神经细胞和人类的神经细胞在低温条件下主要是线粒体相关基因和蛋白酶相关基因表达差异显著。
由此，自然会想到与线粒体和溶酶体有关。
▲电子显微镜下的线粒体
（左：图中鞋底一样的形状）和溶酶体（右：图中标记Ly的圆形，而其中的黑色物质表示聚集的正在被裂解的蛋白质）（图片改编自网络）
因此，研究者们进一步研究发现，原来，低温能够诱导人类的神经细胞的线粒体超极化以及产生过多的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），并且，低温还能够诱导人的神经细胞的溶酶体膜更加具有通透性（导致溶酶体中的蛋白酶的释放）。
而低温诱导产生的过多的ROS和蛋白酶就自然会迅速导致人类神经细胞的微管蛋白丧失功能，因而，人的神经细胞在低温下就无法保持细胞形态，最终死亡。
而冬眠动物地鼠的情况恰好相反，低温无法诱导其产生过多的ROS和蛋白酶，因而能够抗击低温的侵蚀。
▶让人类也获得超能力◀
这才是重点！
如果人类也能够获得冬眠动物抗击低至零度低温的超能力，该有多好！
你将如冰雪巨人一般，无惧严寒，毫无畏惧地轻易攀登珠穆朗玛峰了！
你将如雪人一般在天寒地冻中如入无人之境！
抑或人人都能做到下面这位号称独步武林的所谓大师一般，光着身子在寒冷刺骨的冰雪世界中打坐、修行！
一位号称在零下35℃冰雪世界中盘坐的武林高手
那么，到底能不能实现呢？
研究者们进一步做实验，结果发现，在使用了微量线粒体解偶联剂BAM15以及蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitor，PI） 之后，人类的神经细胞即便在低温（4℃）培养4个小时，其仍然能够保持神经元的状态，而没有添加这两种物质的神经元早已经解体死亡。
▲不同条件下，低温培养（4℃）人类神经元4个小时的状态（图片来自CellPress）
并且，研究者们发现，单独使用上述两种物质不如联合使用效果好。
因此，
BAM15以及蛋白酶抑制剂PI就是获取抗击低温的超能力的关键！这就如同电影里面的蜘蛛侠，被外星球来源的毒蜘蛛扎一下，虽然痛得在地上不停地翻滚，但是结果却是如同中了大奖一样幸运：获得了蜘蛛般的飞檐走壁的超能力！而毒蜘蛛扎一针的关键就是它的特殊的超能力外星毒液！
而这里的BAM15以及蛋白酶抑制剂PI就如同这外星球毒液，扎一下也许就能够获得超能力（此处开玩笑，请勿尝试，后果自负）！
研究者们进一步在大鼠的视网膜组织以及小鼠的肾脏中进行实验也同样表明BAM15以及蛋白酶抑制剂PI能够有效地保护这些组织抵御低温的损伤。
这也为器官移植中的低温运输提供了极大的便利，并且也是这项研究最大的价值之一，相信未来也会有在临床上开展进一步应用。
参考文献：
1.iPSCs from a Hibernator Provide a Platformfor Studying Cold Adaptation and Its Potential Medical Applications.2018.
转自转化医学平台
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