引言：
近日，國際著名學術期刊《Cell》在線發表一篇來自美國NIH的重磅研究文章，研究者們首次製備出來自於冬眠動物十三條紋地松鼠的誘導多能幹細胞，比較了人類神經細胞和冬眠動物神經細胞在低溫下的不同，闡明瞭冬眠動物細胞抵抗低溫的關鍵機制，進一步採用線粒體解偶聯劑BAM15以及蛋白酶抑制劑處理細胞之後能夠有效地在低溫維持細胞形態以及讓小鼠的腎臟抵禦低溫。
人類延長壽命的終極方法是什麼？
在這方面，估計電影導演恐怕比科學家還想得超前！
據小編觀察，電影導演在電影裡面總結出了四條延長壽命的終極方法：其一是記憶移植 ，比如把記憶移植到機器人，這在現實中估計還比較遙遠；其二，克隆人，相當於留個備胎，比如自己快掛了，然後就把腦袋移植到克隆人身上，繼續維持生命；其三是直接在液氮中冰凍人體，然後等待復甦；其四就是那些太空科幻大片裡面常常看到的，人類要遨遊太空到其他的星球，估計的幾百年才能夠到達，這時候，就只能讓星際旅行的人在低溫下進入休眠狀態，然後，等到幾百年之後，到達目的星球之後再度醒來，此時宇航員還是一樣地年輕，然而實際上已經幾百歲了。
（來自《太空旅客》）
▲這是一個科幻電影中的場景，故事大概講述幾千人坐太空飛船到其他星球，但是要飛行幾百年，於是，只能夠在低溫下進入休眠狀態，等待幾百年之後再甦醒；畫面中這位老兄是一位飛船修理工，集倒黴蛋、渣男、勇氣於一身；故事大概經過就是這個老兄突然醒來，但是總不能一輩子在飛船上孤獨終身吧？畢竟要飛幾百年；於是他就想方設法跑到其他太空旅客沉睡的客艙中，找到一位最漂亮的白富美，把她弄醒，想成雙成對，學人家郭靖和黃蓉，一起在飛船上縹緲一生；但是結果可想而知，白富美知道真相後想死的心都有了；幾百年之後，其他人從冬眠中醒來，而這兩位早已灰飛煙滅。
確實，讓人體在低溫下進入冬眠狀態，可能也是延長壽命的終極方法之一！
曾幾何時，小編對冬眠動物那真是羨慕的五體投地。
若是人類也能夠冬眠的話，在那些無聊的時光裡面，不如進入冬眠，而當你醒來的時候，總是遇見好時光！
十三條紋地松鼠，其能夠進行冬眠，它們通常都能夠承受10度以下低溫
這貌似可以解決現代社會人類面臨的巨大問題：人們常常處於焦慮之中，得到的快樂往往小於悲傷！一旦處於悲傷，那就進入冬眠，該有多好！這就像冬眠動物，一旦抵禦不了嚴寒的冬季，就直接進入休眠狀態，等到春天再醒來。
然而，為何同樣是哺乳動物，一些動物比如白極熊就能夠進行冬眠，而人類、小老鼠等就不能夠辦到呢？
一隻準備冬眠的白極熊
而更加關鍵的問題是，冬眠動物常常能夠承受很低的溫度，但是細胞卻不會受到破壞，而人類、小鼠等不冬眠的動物，哪怕是溫度能降低一點就受不了，細胞也會遭受損傷，這背後的機制到底是什麼呢？到底是什麼機制在保護著冬眠動物不受嚴寒侵蝕 ？
也許可以說是進化的原因，讓這些哺乳動物走向不同的結果。然而，無論冬眠的動物，還是不冬眠的動物，本質上也都是由細胞組成，都是由蛋白質、DNA、脂類、糖類組成。
因此，能不能從分子水平上面來看看，到底是怎麼回事？
研究者們在最新一期著名學術期刊《Cell》上面發表的文章
近日，國際著名學術期刊《Cell》在線發表一篇來自美國NIH的重磅研究文章，研究者們首次製備出來自於冬眠動物十三條紋地松鼠的誘導多能幹細胞，比較了人類神經細胞和冬眠動物神經細胞在低溫下的不同，闡明瞭冬眠動物細胞抵抗低溫的關鍵機制，進一步採用線粒體解偶聯劑BAM15以及蛋白酶抑制劑處理細胞之後能夠有效地在低溫維持細胞形態以及讓小鼠的腎臟抵禦低溫。
▶首次獲得冬眠動物iPS◀
眾所周知，誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）最初是日本人山中伸彌（Shinya Yamanaka）於2006年利用病毒載體將四個轉錄因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的組合導入小鼠皮膚細胞而獲得，其具有與胚胎幹細胞非常類似的性質，能夠分化成身體中的其他細胞。2007年，他又首次獲得人的iPS細胞。
因這一貢獻，山中伸彌（Shinya Yamanaka）於2012年獲得諾貝爾醫學獎。
除了人和小鼠之外，許多動物，比如猴、豬、牛、羊等等的iPS細胞都已經被科學家們獲取，然而，這其中並沒有一種動物是冬眠動物。
而這一組來自美國國立健康研究院NIH的研究者們在世界上首次建立了冬眠動物十三條紋地松鼠（13-lined ground squirrel）的誘導多能幹細胞，為研究冬眠的分子機制提供了絕佳途徑，畢竟這些冬眠動物都是野生動物，不像小鼠一樣容易飼養，因此，建立它們的iPS細胞能夠讓科學家在實驗室就能夠輕易觀察它們的與眾不同。
▶超強抗低溫◀
那麼，冬眠動物的細胞與不冬眠動物的細胞有何不同呢？為何冬眠動物的細胞就能夠抗擊低溫環境呢？
人體溫度哪怕降低個一兩攝氏度就受不了了，必然是渾身難受；而冬眠動物十三條紋地松鼠的身體溫度竟然可以直接降低到接近0℃，而且一天之內都沒有問題 。
是什麼原因導致冬眠動物能夠承受如此低溫呢？
因此，研究者們直接將大鼠（不冬眠）、人（不冬眠）以及冬眠的動物十三條紋地松鼠的神經細胞在低溫（4℃）來培養一下，看看有沒有什麼不同。
▲研究者在4℃培養人和地鼠的神經細胞（均為iPS來源），結果人的神經細胞在4個小時之後就已經解體
結果，研究者們驚人地發現，人、大鼠的神經細胞在4℃培養條件下，撐不過幾個小時，就死亡了；而冬眠動物地鼠的神經細胞在低溫培養16個小時之後依然保持神經細胞的形態。
▶線粒體和溶酶體◀
到底是什麼分子機制讓地鼠的神經細胞能夠抵抗如此低溫呢？
研究者們採用轉錄組分析，結果發現，地鼠的神經細胞和人類的神經細胞在低溫條件下主要是線粒體相關基因和蛋白酶相關基因表達差異顯著。
由此，自然會想到與線粒體和溶酶體有關。
▲電子顯微鏡下的線粒體
（左：圖中鞋底一樣的形狀）和溶酶體（右：圖中標記Ly的圓形，而其中的黑色物質表示聚集的正在被裂解的蛋白質）（圖片改編自網絡）
因此，研究者們進一步研究發現，原來，低溫能夠誘導人類的神經細胞的線粒體超極化以及產生過多的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），並且，低溫還能夠誘導人的神經細胞的溶酶體膜更加具有通透性（導致溶酶體中的蛋白酶的釋放）。
而低溫誘導產生的過多的ROS和蛋白酶就自然會迅速導致人類神經細胞的微管蛋白喪失功能，因而，人的神經細胞在低溫下就無法保持細胞形態，最終死亡。
而冬眠動物地鼠的情況恰好相反，低溫無法誘導其產生過多的ROS和蛋白酶，因而能夠抗擊低溫的侵蝕。
▶讓人類也獲得超能力◀
這才是重點！
如果人類也能夠獲得冬眠動物抗擊低至零度低溫的超能力，該有多好！
你將如冰雪巨人一般，無懼嚴寒，毫無畏懼地輕易攀登珠穆朗瑪峰了！
你將如雪人一般在天寒地凍中如入無人之境！
抑或人人都能做到下面這位號稱獨步武林的所謂大師一般，光著身子在寒冷刺骨的冰雪世界中打坐、修行！
一位號稱在零下35℃冰雪世界中盤坐的武林高手
那麼，到底能不能實現呢？
研究者們進一步做實驗，結果發現，在使用了微量線粒體解偶聯劑BAM15以及蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor，PI） 之後，人類的神經細胞即便在低溫（4℃）培養4個小時，其仍然能夠保持神經元的狀態，而沒有添加這兩種物質的神經元早已經解體死亡。
▲不同條件下，低溫培養（4℃）人類神經元4個小時的狀態（圖片來自CellPress）
並且，研究者們發現，單獨使用上述兩種物質不如聯合使用效果好。
因此，
BAM15以及蛋白酶抑制劑PI就是獲取抗擊低溫的超能力的關鍵！這就如同電影裡面的蜘蛛俠，被外星球來源的毒蜘蛛扎一下，雖然痛得在地上不停地翻滾，但是結果卻是如同中了大獎一樣幸運：獲得了蜘蛛般的飛簷走壁的超能力！而毒蜘蛛扎一針的關鍵就是它的特殊的超能力外星毒液！
而這裡的BAM15以及蛋白酶抑制劑PI就如同這外星球毒液，扎一下也許就能夠獲得超能力（此處開玩笑，請勿嘗試，後果自負）！
研究者們進一步在大鼠的視網膜組織以及小鼠的腎臟中進行實驗也同樣表明BAM15以及蛋白酶抑制劑PI能夠有效地保護這些組織抵禦低溫的損傷。
這也為器官移植中的低溫運輸提供了極大的便利，並且也是這項研究最大的價值之一，相信未來也會有在臨床上開展進一步應用。
參考文獻：
1.iPSCs from a Hibernator Provide a Platformfor Studying Cold Adaptation and Its Potential Medical Applications.2018.
轉自轉化醫學平臺
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