第三屆肺癌精準治療論壇暨中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會於2018年6月29日至30日在上海成功召開。本次會議由CSCO非小細胞肺癌專委會、中國醫療保健國際交流促進會、上海市抗癌協會及上海醫藥行業協會主辦，同濟大學附屬上海市肺科醫院、國際肺癌研究協會（IASLC）、同濟大學醫學院腫瘤研究所共同承辦。本次會議邀請到國際國內胸部腫瘤領域多位知名的專家學者，就胸部腫瘤領域診斷治療的基礎和臨床熱點進行精彩的專題報告。【腫瘤資訊】對本次會議進行全程直播，以下全面報道主會場的精彩內容，以饗讀者。
放射免疫新實踐
於金明院士
抗腫瘤治療中最重要的兩類靶點是腫瘤細胞和腫瘤微環境，放療/化療/靶向治療直接殺滅腫瘤細胞，而免疫治療通過作用於腫瘤微環境，實現殺傷腫瘤的作用。放射治療和免疫治療的聯合已經成為近年來的研究熱點，近期報道系列研究介紹到放療+免疫可以實現1+1≥2的效果，兩者聯合可以激發系列分子生物效應，主要包括放射免疫遠隔效應和放射免疫記憶效應。
1. 放射免疫遠隔效應
研究顯示放療聯合抗PD-L1單抗治療可以增加腫瘤細胞對免疫介導的細胞死亡的敏感性。同時，研究發現大分割較常規放療可激活原發灶和局部淋巴結及脾臟，致免疫反應增強。立體放療好於常規放療，其可能原因包括，立體放療除了有傳統放療的腫瘤細胞殺傷作用外，還可能有以下作用：放療特別是大分割本身是原位疫苗作用，增強或誘發了系列抗腫瘤免疫系統作用，導致腫瘤血管放射損傷而間接殺死腫瘤細胞。目前已經有一些研究證據證實了放射免疫的遠隔效應，如在早期NSCLC中進行的SBRT聯合免疫的Phase II研究RTOG 0236，結果顯示3年局控率為95%，5年遠轉率高達31%。因此，對於早期NSCLC來說放療聯合免疫治療將是對手術治療的巨大挑戰。
2. 放射免疫記憶效應
臨床前研究顯示，放療比疫苗更激發免疫反應。臨床研究結果也證實了放療的免疫記憶效應，如PACIFIC研究顯示，局部晚期NSCLC患者接受同步放化療後給予Durvalumab鞏固治療，能顯著延長患者的PFS。此外，來自KEYNOTE-001的回顧性分析顯示，既往接受過任何部位放療的患者相比於未接受過放療的環，PFS和OS均顯著更優。
最後，於院士總結道，跨界、融合、精準、智療將是腫瘤治療的未來方向。
昆士蘭科技大學亞歷山德拉公主醫院 Prof. Kenneth O'Byrne
O'Byrne教授主要從晚期NSCLC、早期NSCLC、SCLC和胸膜間皮瘤等4個方面介紹了肺癌內科治療進展。
1. 晚期NSCLC——靶向和免疫引領治療變革
2018年ASCO年會上，晚期NSCLC靶向治療進展主要集中在EGFR突變、ALK重排和RET重排。在EGFR突變患者的一線治療中，ARCHER1050，FLAURA和LUX LUNG7研究分別證實二代或三代EGFR TKI優於一代EGFR TKI。在今年的ASCO大會上，進一步報道了ARCHER1050研究的OS結果，顯示達克替尼對比吉非替尼，可以顯著延長患者的OS（34.1 vs 26.8個月）。此外，EGFR TKI聯合化療或抗血管生成治療在今年的ASCO上都取得了新的進展，NEJ009和NEJ026兩項研究均取得了陽性結果。隨著眾多新的研究進展，對於EGFR突變的晚期NSCLC患者，如何合理的排兵佈局和全程管理成為新的臨床挑戰。對於ALK重排的晚期NSCLC，今年的重磅熱點之一是ALEX研究中阿雷替尼的PFS數據公佈，達到34.8個月，引發了熱議。I期Libretto-001研究顯示，LOXO-292是一個新的有潛力的高選擇性的RET抑制劑。
免疫治療在晚期NSCLC的研究進展空前迅速，多項重磅研究在本次ASCO大會上報道。繼KEYNOTE-024研究後，帕博利珠單抗在更廣泛的人群中進行了KEYNOTE-042研究，這一研究結果進一步證實了帕博利珠單抗用於PD-L1高表達人群的療效，但對於PD-L1低表達或不表達的患者，免疫聯合治療可能是更好的選擇。目前已經有多項免疫聯合化療的臨床試驗報道，包括KEYNOTE189，IMpower150，KEYNOTE-407和IMpower131，這些研究均取得了陽性的結果，同時也從側面印證了化療在晚期NSCLC患者的治療中仍不可或缺。CheckMate 227研究結果顯示，TMB是新的有潛力的免疫療效預測標誌物，值得進一步探索。另外值得一提的是，免疫治療聯合小分子TKI成為新的熱點，在今年的ASCO會議上報道了幾項研究探索，如Avelumab + lorlatinib用於ALK陽性的NSCLC，此外阿帕替尼聯合抗PD-1單抗的治療研究也正在開展。
2. 早期NSCLC——免疫治療帶來新希望
PACIFIC研究證實，Durvalumab用於接受過放化療後的III期NSCLC患者維持治療，相比於安慰劑顯著延長PFS。此外2017年ASCO的一項研究顯示，納武利尤單抗用於可切除早期NSCLC新輔助治療可以取得較好的療效。這兩項研究提示，放療可能會通過遠隔效應增強免疫治療療效。
3. SCLC和胸膜間皮瘤——免疫治療嶄露頭角
目前，在SCLC肺癌中已經進行了多項免疫治療的探索，如帕博利珠單抗治療晚期SCLC的II期KEYNOTE-158研究和納武利尤單抗+伊匹木單抗治療晚期SCLC的I/II期CheckMate 032研究，均顯示出一定的療效。此外，Atezolizumab用於晚期SCLC一線維持治療的IMpower133研究也報道稱取得了陽性的PFS和OS。初步的研究結果提示，免疫治療在SCLC中可能有一定的作用，後續尚需進行PD-L1和TMB等療效標誌物的探索。同時，在侷限期SCLC中，免疫治療聯合根治性放化療的STIMULI研究正在進行，期待研究結果。在胸膜間皮瘤中，今年的ASCO年會上報道了Durvalumab聯合一線化療用於胸膜間皮瘤的II期DREAM研究，初步的研究結果達到預期終點，6個月的PFS率為65%，mPFS為7.3個月。
最後，O'Byrne教授展望了肺癌未來治療的方向：1.免疫聯合化療將會引領早期和局部晚期，驅動基因野生型患者的治療的變革，可能會顯著增加這類患者的治癒率。2.針對驅動基因的靶向治療在III期NSCLC患者中的應用需要更多的探索，鑑於EGFR/ALK TKI可以顯著延長晚期NSCLC患者的總生存，需要進行相應的臨床研究評估EGFR/ALK TKI對比傳統放化療。3. 為了進一步提高免疫治療聯合靶向治療用於肺癌和胸膜間皮瘤患者的療效，可以進一步探索新的聯合方案，包括考慮放療增敏免疫治療。
生物標誌物及臨床應用
美國科羅拉多大學 Fred R. Hirsch教授
生物標誌物檢測已經成為NSCLC診療中不可或缺的一部分，Hirsch教授主要從靶向治療和免疫治療兩個方面接受目前NSCLC患者中的生物標誌物。
目前，已經獲批相應靶向治療藥物的治療靶點包括EGFR，ALK，ROS1和BRAF，推薦對這些基因變異進行常規檢測。同時，一些新興的治療靶點也推薦進行檢測，包括MET，RET，HER2，KRAS和NTRAK。關於靶向治療靶點的檢測，目前面臨的挑戰主要包括：腫瘤/突變的異質性；液體活檢的敏感性（血液或尿液）；如何動態檢測治療療效；獲得性耐藥機制的探尋。
目前的眾多研究結果證實PD-L1 IHC檢測可以預測免疫治療的療效。但是部分PD-L1 陰性的患者也可以從免疫治療中獲益，我們需要進一步探尋其中的機制，如腫瘤異質性？同時，TMB顯示在免疫治療療效預測中顯示出有前景的結果，但是TMB檢測仍有待標準化和更多研究的驗證。此外，還有很多正在探索中的免疫治療療效預測標誌物，目前尚未進入臨床應用。多個標誌物的聯合檢測可能是未來的方向。
非小細胞肺癌PD-1/PD-L1抑制劑單藥的治療策略
肺癌已經成為免疫治療臨床試驗的最熱門戰場，無論國際國內，多個免疫治療藥物都在肺癌中開展了相應的研究。韓教授主要從以下4個方面展開介紹：
1. NSCLC免疫治療，起源於二線
基於CheckMate017，CheckMate057，KEYNOTE-010和OAK研究，目前已經有三個免疫檢查點抑制劑獲批用於晚期NSCLC二線治療：納武利尤單抗、帕博利珠單抗和Atezolizumab，上述研究均顯示免疫治療對比二線多西他賽化療，可顯著延長患者的OS，值得一提的是，第一個以中國人群為主的免疫治療研究CheckMate078結果公佈，顯示出與全球研究相似的結果，基於這一研究結果，納武利尤單抗在中國獲批上市，使得中國晚期NSCLC二線治療正式進入免疫治療時代。
2. 從二線到一線
2016年ESMO大會上，兩個設計相似的研究KEYNOTE-024和CheckMate-026報道了完全不同的結果。KEYNOTE-024研究的成功挑戰了一線化療的地位，雖然CheckMate-026研究的主要結果並未觀察到陽性結果，但後續的探索性分析提示，TMB有望成為新的療效預測標誌物。
3. 從PS 0-1分到PS>=2
II期研究CheckMate171評估納武利尤單抗用於IIIB/IV期既往接受過>=1線治療的肺鱗癌晚期，其中包括年齡>=70歲和ECOG PS 2分的患者。結果顯示，ECOG PS 2分的患者，接受納武利尤單抗單藥治療也可以取得較好的療效，mOS為5.4個月，3個月和6個月的OS率分別為65%和46%。此外，另一項全球III期研究正在開展，評估Atezolizumab用於初治IIIB/IV期因為PS評分較差（2-3分），無法耐受含鉑雙藥化療的患者。
4. 從NSCLC到SCLC
目前，在SCLC患者中已經開展了多項免疫治療臨床研究。一項II期研究評估了帕博利珠單抗用於廣泛期SCLC維持治療的療效，研究入組了既往接受過過4-6個週期EP/EC化療後取得CR，PR或SD的患者，給予帕博利珠單抗維持治療，但研究未達到主要終點，mPFS為1.4個月，6個月PFS率為21%。另一項研究CheckMate032研究評估了納武利尤單抗聯合或不聯合伊匹木單抗治療晚期SCLC的療效，顯示出有前景的治療療效，基於這一研究結果，NCCN指南推薦納武利尤單抗聯合或不聯合伊匹木單抗用於一線治療耐藥的SCLC。此外，對該研究的探索性分析顯示，高TMB的患者ORR顯著優於TMB低或中等的患者。
最後，韓教授總結道，免疫治療需要個體化，應該基於腫瘤組織的檢測，將患者分為免疫炎症型、豁免型和沙漠型，對於不同類型的患者給予個體化的免疫治療。
非小細胞肺癌免疫治療標誌物：PD-L1、TMB或其它？
雖然免疫治療是目前的研究熱點，但總體而言，免疫治療單藥總體的響應率偏低，如何提高免疫治療響應率是我們需要思考的問題。王教授主要從以下3方面展開介紹：
目前，PD-L1是比較公認的療效預測標誌物，但仍然存在以下侷限性：PD-L1陰性的患者也有可能對免疫治療有效；不同PD-L1抗體檢測的結果存在一定的差異；同一瘤體內存在PD-L1表達異質性；來自納武利單抗的臨床研究彙總分析顯示PD-L1表達呈現動態變化。除PD-L1表達外，TMB在免疫治療的療效預測上顯示出一定的應用前景。其他與免疫治療療效相關的免疫預測標誌物還包括：MSI-H/dMMR、DDR變異、TP53/KRAS變異等。
研究顯示JAK1/2、B2M突變是免疫治療的獲得性耐藥機制；MDM2家族擴增、DNMT3A突變、11q13染色體擴增易發生腫瘤免疫治療後的超進展。
研究發現，ctDNA突變數目與免疫治療的療效相關，此外ctDNA絕對量的變化也可以預測免疫治療的早期療效，研觀察到有療效的患者在一開始會出現ctDNA量升高，可能的機制是腫瘤細胞凋亡後釋放入血的ctDNA短暫性升高。此外，免疫治療後外周血中PD-1+的CD8 T細胞的增殖也與免疫治療的療效相關。同時，外周血ctDNA還可以用於TMB檢測（bTMB），bTMB與TMB具有較好的相關性研究顯示bTMB可以預測Atezolizumab的療效。
最後，王教授總結說，未來應該是整合免疫治療生物標誌物的預測體系，包括：腫瘤抗原（TMB，MSI-H和新抗原）、腫瘤微環境（PD-L1、TIL、LAG-3、IFNγ/細胞因子/趨化因子、MDSC、巨噬細胞、IDO、Treg）和宿主環境（體內細菌微生物、免疫組庫）。
神奈川癌症中心 Prof. Terufumi Kato
目前，免疫聯合治療在晚期NSCLC患者中已經進行了多項研究，主要分為3個系列：KEYNOTE系列（KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究）、IMpower系列（IMpower131和150研究）和CheckMate系列（CheckMate227研究），Kato教授分別介紹了這些研究進展。基於目前免疫治療的研究進展，對於不同PD-L1表達狀態的患者，可以進行相應的治療選擇：如PD-L1>=50%的患者，可考慮帕博利珠單抗或免疫聯合化療治療；PD-L1 1-49%的患者，可考慮免疫聯合化療治療；PD-L1<1%的患者，如果TMB低，可考慮化療或化療+免疫，如果TMB高，可考慮免疫聯合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）。
免疫治療在早期或局部晚期非小細胞肺癌中的應用
張教授主要從以下3個方面介紹了免疫治療在早期或局部晚期非小細胞肺癌中的應用。
目前，在I-IIIA期NSCLC患者中，進行了多項IO研究，如對於可手術的I-II期患者，給予新輔助化療後進行手術切除，再接受Atezolizumab輔助治療12個月；或患者直接接受手術，輔助化療後給予Atezolizumab輔助治療（IMpower010研究），帕博利珠單抗輔助治療（KEYNOTE-091研究），Durvalumab輔助治療。此外，參加ALCHEMIST研究篩查的患者中，若不符合靶向治療要求，可在輔助化療+/-放療後接受納武利尤單抗治療。
2. 在不可切除的早期或局部晚期NSCLC中進行的IO研究
在不可手術的IIIA期患者中，患者再接受同步放化療後給予Durvalumab維持治療的PACIFIC研究已經公佈，並取得非常好的陽性結果。此外，在IIIB期患者中，也開展了一些免疫治療的探索，如NICOLAS研究中，患者接受納武利尤單抗聯合放化療，再給予納武利尤單抗維持治療。
3. 在可切除的早期或局部晚期NSCLC中正在進行的IO研究
CheckMate159研究入組可切除的I（>2cm）/II/IIIA期NSCLC，給予納武利尤單抗新輔助治療後再行手術，初步的結果顯示這一模式是安全可行的，且10%的患者取得了PR，85%的患者疾病穩定。CheckMate816研究是一項III期研究，評估了納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療用於IB-IIIA期患者的新輔助治療。ANVIL是一項III期研究，在IB-IIIA期患者中評估了輔助納武利尤單抗對比化療。LCMC3研究是一項單臂的II期研究，在初治可切除的IB-IIIA期患者中評估Atezolizumab用於新輔助和輔助治療。
相比於免疫治療在晚期NSCLC患者中的探索，在早期NSCLC患者中，免疫治療彩剛剛起步，初步的研究結果顯示，免疫治療用於早期或局部晚期NSCLC患者是安全有效的。但同時，我們仍面臨著眾多未知：如新輔助或輔助免疫治療能不能帶來獲益，IO聯合化療或聯合IO是否優於IO單藥，IO用於早期患者是否可以增加治癒率？期待後續更多研究的報道。
目前，免疫單藥或聯合治療已經在NSCLC患者中進行了大量的探索，從早期患者的新輔助治療到晚期患者的一線二線治療。從目前的研究數據觀察到免疫治療的幾大臨床現象：中位起效時間約為2.3個月，存在假性進展，超進展和致命性的毒性，耐藥和療效異質性。目前，對於免疫治療的療效評價，主要包括兩大方向，第一是影像學層面的評估；第二是細胞層面的評估，如腫瘤微環境和循環。
1. 影像學評估：免疫治療可能會出現非典型的反應模式，如假性進展和分離性疾病（Dissociated disease），因此，在RECIST評價標準的基礎上，出現了改良的irRECIST和iRECIST標準。
2. 循環的療效預測標誌物：如LDH，ctDNA濃度，外周血中免疫細胞計數和免疫細胞表型，循環治療細胞等。
3. 治療微環境中的療效預測標誌物：包括CD8+T細胞浸潤，免疫圖譜，腫瘤微環境中的細胞組成等。
王教授主要從以下3個方面展開介紹：
1. 免疫相關不良事件（irAE）產生的機制：正常情況下，免疫清除和免疫逃逸處於相對平衡的狀態，當給予免疫檢查點抑制劑治療後，會打破這一平衡，可能引發全身不同部位的irAE。
2. 常見的irAE的類型和特徵：irAE可分為器官特異性的irAE（如結腸炎，感言，肺炎，甲狀腺功能減退等），一般AE（如乏力、腹瀉和皮疹）以及其他因為系統性炎症，尤其是肌肉骨骼問題導致的AE。
3. irAE的處理建議：無論毒性類型如何，對臨床醫生處理毒性的總體建議如下：患者及家屬在治療前、治療隨訪過程中，應該及時得到最新的有關免疫治療機制、可能發生的irAEs的教育；對治療相關新的症狀保持高度懷疑態度；一般而言，除某些神經、血液和心臟毒性之外，其他1度毒性時ICPi應該密切監視下繼續；大多數2度毒性時應暫停ICPis，待症狀和／或實驗室檢查恢復到≤1度時再恢復應用。可以應用皮質類固醇激素(強的松初始劑量0.5-1 mg/kg/d)；3度毒性時暫停ICPis，初始給以大劑量皮質類固醇激素 (強的松1 to 2 mg/kg/d 或甲基強的松龍 IV 1- 2 mg/kg/d)。皮質類固醇激素至少經過4-6周逐漸停藥。如果在48-72小時內症狀未改善，對某些毒性可以應用infliximab；症狀和／或實驗室檢查恢復到≤1度時，可以再次應用ICPis，但需警惕尤其以往早期發生irAEs的患者。不建議進行劑量調整；一般而言，除內分泌病能夠通過激素替代控制外，其他4度毒性時需要永久停用ICPis。
分會場實況
下午的分會場分別就“EGFR/ALK/ROS陽性的NSCLC治療”、“抗血管生成和化療”、“早期及局部晚期肺癌”、“精準醫學中生物標誌物的檢測”等專題展開主題報告。一天的會議乾貨滿滿，內容覆蓋胸部腫瘤診療領域的基礎和臨床研究熱點，在多個學術熱點問題上展開多視角、多學科的深入交流和探討。
閉幕式
會議最後，王潔教授發表感言：“雖然第三屆肺癌精準治療論壇已經完美落幕，但肺癌人對精準治療的探索不會停止。10多年來，中國肺癌研究者一直在勇於探索，不斷前行，可以說，這是一個充滿激情的團隊。今天，我們又站在了新的起點、重新起航，因為免疫治療給我們提供了新的空間。相信未來，在精準的探索上我們會繼續不屑努力，發出更多的中國好聲音。也期望肺癌精準治療論壇未來會越辦越好。本次大會主席周彩存教授也發表總結陳詞：“一天的會議持續時間非常長，內容非常豐盛，可謂乾貨滿滿。但所有的精彩的報告和討論，離不開各位講者的精心準備以及所有參會專家的支持，大家能夠堅持到最後，也足見本次論壇內容的精準。此外，在本次肺癌精準治療論壇之際，CSCO非小細胞肺癌專業委員會也正式成立，期望在新的起點上，肺癌的精準診療能真正覆蓋全國，仍更多患者獲益。
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