美國醫藥巨頭強生(JNJ)近日公佈了抗抑鬱新藥esketamine 2個III期臨床研究的數據，儘管結果並不像許多人所希望看到的那麼強烈，但仍傳遞出了一些令人鼓舞的信號，靶向NMDA受體的其他藥物開發商也可能從這一結果中得到安慰，畢竟強生的數據為NMDA受體調製機制治療抑鬱症提供了首個III期臨床驗證。
美國醫藥巨頭強生(JNJ)
esketamine和其他類似候選藥物的希望在於它們與氯胺酮(ketamine)的相似性。氯胺酮在低劑量時就表現出非常迅速的抗抑鬱作用。而傳統的抗抑鬱藥是通過5-羥色胺系統發揮作用，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，這類藥物可能需要服用數週才能發揮作用，大部分患者甚至沒有反應。因此，在抑鬱症治療領域，對起效更快的藥物(例如在自殺患者中)以及具有新作用機制的藥物存在著迫切的醫療需求，以用於需要不同治療選擇的各類患者。
新靶點
NDMA受體調節是抑鬱症的一種新機制。在過去的十年中，研究人員越來越相信穀氨酸的失調在抑鬱症中起著重要作用。穀氨酸是一種通過NMDA的神經遞質。NMDA受體系統已被認為是認知功能和神經退行性變的一個因素，而Namenda(美金剛，通用名：mematine)作為一種NMDA拮抗劑，早在2003年已獲得美國FDA批准治療中度至重度阿爾茨海默型痴呆症。
在抑鬱症中，據認為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強突觸連接。氯胺酮就是通過這種機制發揮作用，但它的精神錯覺特性(例如，可導致解離和幻覺)限制了其在醫療實踐中的使用。
對氯胺酮潛能的認識促使了醫藥界尋找具有不同副作用譜但同樣快速起效的相似化合物。
迄今為止，在這方面，強生進展最快，該公司正在對esketamine開展一個大規模的臨床項目。esketamine是氯胺酮的鏡像異構體，但最大的問題在於其差異是否足以消除後者的副作用。氯胺酮是一種常見麻醉藥，同時也是臭名昭著的派對毒品(俗稱K粉)。目前，氯胺酮已被標籤外用藥治療抑鬱症，並且在近年來有逐漸流行的趨勢；然而，這一做法也存在著很大風險，其中最常見也是最不容忽視的問題便是精神副作用。
上週在美國精神病學會年度會議上發佈的數據顯示，esketamine仍存在揮之不去的疑慮：解離(dissociation)是該藥報告的最常見不良事件之一，儘管發生率不足10%。另外，藥物療效仍然是一個大問題，在所報告的2個研究中，只有TRANSFORM-2研究達到了主要終點。同樣令人擔憂的是，該研究在首個關鍵次要終點未達到顯著性差異。第2個研究TRANSFORM-3在老年抑鬱症患者中開展，在主要終點方面雖具有臨床意義，但未達到顯著性差異。
強生堅持認為，這些研究表明esketamine能夠產生快速起效的作用。之前，美國FDA已授予該藥2個突破性藥物資格，一個是治療難治性抑鬱症，另一個是治療伴有緊迫自殺風險的重度抑鬱症。
強生似乎認為esketamine能夠說服監管機構。目前，該藥臨床項目中的其他研究仍在進行中，有可能在今年下半年提交上市申請文件。但問題是FDA是否想要看到更多的證據。
在研NMDA項目
在NMDA拮抗劑領域，艾爾建是最接近強生的競爭對手，該公司的藥物repastinel目前處於2個III期臨床研究中，預計將在明年獲得數據。repastinel的作用與esketamine略有不同，前者阻斷的是NMDA受體上的甘氨酸結合位點。艾爾建認為這將帶來更為良性的副作用。不過2種藥物用藥途徑不同rapastinel通過注射給藥，而esketamine通過鼻內噴劑給藥，具有較大優勢。
除了艾爾建之外，位於美國加利福尼亞的Vistagen公司開發的一款藥物AV-101也是靶向NMDA受體上的甘氨酸結合位點，該公司在上個月啟動了一個大型II期臨床研究Elevate，預計將在明年初獲得數據。
其他一些公司通過另一個受體亞基NR2B實現NMDA調製。例如CERC-301，該藥最初由默沙東發現，但因種種原因被放棄，之後被Cerecor公司接手，而該藥似乎是Cerecor公司唯一一款在研藥物，儘管該公司最近已將研發重點轉向了罕見神經疾病。之前的2個II期研究顯示，CERC-301未能建立治療窗口，但安全性卻很好。其他靶向NR2B的一些藥物也失敗了，其中包括輝瑞的traxoprodil，該藥幾年前因心臟安全問題被擱置，從目前的情形看來，靶向NR2B實現NMDA調製這一方法似乎已經後繼乏力。
靶向NMDA受體的其他藥物
因此，強生所面對的主要競爭者只有艾爾建和Vistagen。2家公司都將於明年公佈數據，而2家公司都希望能獲得更強的療效和更少的副作用。至少esketamine已經遙遙領先，針對一款新上市的口服抗抑鬱藥已經獲得了一個積極的關鍵III期研究成果，從這一點上來說，還是esketamine還是很值得期待的。
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