2017年，Kymriah® 獲得FDA批准上市的消息成功宣告細胞治療技術在商業化臨床的使用，對於細胞治療技術產業化的思考日漸成為該產業發展中的熱議話題。
最新發布的《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》進一步詮釋了細胞治療產品的質量體系建設。
默克作為全球領先的工藝流程解決方案提供者，350年來始終如一地為新型產業的發展提供強有力的技術後盾。
2018年6月29日，2018默克新型治療技術論壇 於上海淳大萬麗酒店順利召開，本次論壇獨闢蹊徑，從工藝流程實現的角度為新型治療技術的發展提供全面的技術解讀。
與此同時，大會成功邀請到了上海市生物工程學會，浦東新區生物產業行業協會和醫麥客傳媒共同協辦了本次活動。通過與協辦單位的通力合作，進一步深化交流，推動行業進步。
醫麥客傳媒作為中國生物醫藥產業新媒體的新銳力量，一直關注並推動生物醫藥產業的發展。在本次論壇的間隙，醫麥客傳媒旗下《峰客》欄目記者，醫麥客創始人王海峰專訪了默克生命科學中國董事總經理衛政熹（Steve Vermant）先生和默克全球法規事務負責人Martin Wisher博士，針對全球細胞治療市場和中國市場進行了詳細的溝通交流。
《峰客》：全球細胞治療在未來5年的市場規模將有多大，您如何看待中國在細胞治療行業的市場潛力?
Steve：CAR-T等新型細胞治療相對於傳統藥物治療，具有高靶向性、強療效等優點，為攻克癌症等重大醫學難題帶來了全新的解決方案。隨著技術的更新迭代以及產業化的迅速推進，細胞治療應用的未來將會非常廣闊。
2017年是CAR-T藥物商業化的元年，未來5-10年將是細胞治療市場的高速發展期，據Evaluate Pharma預測，全球CAR-T藥物銷售額將在2022年超過40億歐元。
縱觀整個生物製藥行業，CAR-T細胞治療是為數不多的中國和歐美處在同一發展階段的產業，隨著CAR-T技術從血液腫瘤治療逐步向實體瘤治療的拓展，未來中國的發展潛力甚至可能超過歐美市場。
目前國內有近100家企業在積極推進CAR-T藥物的臨床研究和產業化，自2017年底以來，中國已有超過20個CAR-T藥物申報臨床試驗，並有三個項目已獲批進入臨床。中國CAR-T市場勢必在未來5-10年迎來高速的增長，並將引領下一波生物製藥的發展浪潮。
在過去半年裡，政府監管機構先後出臺了細胞治療產品研究與評價技術指導原則、細胞治療臨床申報考慮要點、產品質控及非臨床研究考慮要點等指導文件，明確了細胞治療產業需要嚴格遵循GMP規範及建立穩定的質量控制體系，也加速了CAR-T細胞治療行業對於先進生產工藝以及技術轉化的迫切需求。
在默克的長期戰略中，新型治療始終是公司重點關注的領域之一，我們在科研、應用、工藝解決方案進行了多方面的投入，並保持與當地政府監管部門的有機互動，希望將最先進的解決方案和質量管理理念帶給中國企業，支持中國細胞治療產業的發展。
《峰客》：默克在中國市場有哪些差異化的競爭優勢?
Steve：作為全球領先的生命科學解決方案供應商，默克致力於以客戶需求為導向，解決生命科學行業最棘手的問題，從基礎科研創新到食品安全環境監測、從藥物質量控制到生物製藥產業化生產。對於細胞治療這個新興產業，默克做了多方位的戰略佈局，以全方位支持中國CAR-T相關企業的產業化。
創新：我們專注於細胞治療的前端核心技術創新和工藝技術創新，比如我們已在包括中國在內的多個國家獲得了CRISPR專利，與同濟大學等國際知名院校展開全面戰略合作，共同發展基因編輯技術在細胞研究領域的應用。
另外，針對廣受關注的細胞治療安全性風險，我們也基於Multiplex技術開發了適用於細胞因子風暴檢測的諸多解決方案，併成功支持了CAR-T用戶的臨床應用開發。
在工藝技術領域，我們積極開發了諸如
Natrix膜層析等適用於CAR-T產業化的創新產品，並協助諸多客戶進行了工藝設計及工藝放大的優化。產業化經驗：默克在生物製藥領域擁有完整的工藝解決方案和數十年的產業化經驗，已連續兩年獲得亞洲最佳生物工藝供應商獎。在細胞及基因治療應用領域，我們在歐美市場擁有諸多成功案例，積累了豐富的經驗，尤其是在病毒載體生產方面。
在2017年底，默克在美國加州的Bio Reliance生產工廠與美國知名新型治療企業Bluebird Bio就病毒載體商業化生產簽訂了商業供應協議。過去兩年裡，默克也為國內數家CAR-T細胞治療企業的工藝開發和產業化生產提供了應用支持和解決方案。
法規服務：默克在中國擁有強大的質量與法規支持團隊，我們推出了面向生物製藥企業的、針對藥品全生命週期的相關質量法規諮詢服務，以符合國內日趨嚴格的法規監管要求及國際化行業標準。
數字化：在當下的中國生物製藥領域，要想成為行業的佼佼者，速度變得尤其重要。默克擁有業內最先進的電商平臺和供應鏈體系，從而保證我們的高品質產品能更快的到達客戶手中；在產業化生產領域，默克與施耐德電氣達成戰略合作，共同推進生物製藥工藝自動化，從而幫助CAR-T等生物製藥企業提升產業化速度和生產靈活性。
《峰客》：默克是否會加強與監管層的溝通，進一步推進細胞藥物產業化的工藝標準?
Steve：長期以來，默克一直保持著與監管部門的積極交流。例如我們參與了“國外製藥一次性使用系統應用及技術文件彙編”和“除菌過濾技術及應用指南”（應中國食品藥品監督管理局邀請，默克作為唯一的供應商參與編撰，將於2018年出版）的編撰。
除了日常的工作交流之外，我們還在企業端組織了多次相關法規的討論和技術實施。
對於細胞治療這樣一個新興行業，目前在法規監管層面仍有待完善，作為全球領先的技術提供方，我們通過協助客戶的工藝優化和實施，總結積累了諸多產業化經驗，同時我們也在結合默克全球的全面質量管理體系，如BioReliance，為企業及監管部門的技術改進和法規完善提供參考。我們將繼續保持並加強與監管部門的互動交流，希望促成相應法規的進一步完善和落地。
《峰客》：很多成功融資的企業有能力購買好的設備推進新藥轉化，那些暫時還在實驗室或者小型初創公司，他們有好的技術，但是無法承受巨大的投入，默克如何促進這類公司的發展?
Steve：為支持本土科研創新和生物製藥產業的發展，默克啟動了多個資助項目。
科研資助計劃：該項目主要面向全球的研究機構、大學或初創公司的科學家，為其提供科研經費資助，以支持開放式創新。
新興生物科技資助項目：旨在幫助本土初創企業的藥物研究和產業化發展。在2017年，共有4家中國生物科技公司獲得了默克提供的價值30萬歐元的產品和服務。
除此之外，默克在今年初宣佈設立中國創新中心，旨在為本地人才和合作夥伴提供創意構思、創新孵化和培訓，加速創新項目從實驗室到工業化的進程。
這一系列面向客戶的創新機制與默克秉持的創新理念相輔相成，希望能有效促進行業投資氛圍，加速應用創新實施，推動製藥行業發展。
2017年，四家贏得默克“新興生物科技資助項目”的中國生物科技公司分別是：
· 杭州英百睿生物醫藥技術有限公司，開發細胞治療、抗體藥物偶聯物及雙特異性單克隆抗體
· 北京比洋生物技術有限公司，開發長效融合蛋白，用於癌症、糖尿病和自身免疫性疾病治療的雙特異性和多特異性抗體。
· 杭州奕安濟世生物藥業有限公司，開發用於感染性疾病治療的抗體和抗體類生物治療
· 康諾亞生物醫藥科技（成都）有限公司，利用雜交瘤篩選和細胞培養平臺研製新型治療性抗體藥物。）
《峰客》：基因組技術(治療)的發展也引起了科學界、法律界和社會的擔憂，默克如何應對？
Steve：作為一家大力開展基因組編輯創新的公司，默克意識到基因組編輯技術已經幫助生物研究和醫學領域取得了重大的積極進展。同時，基因編輯技術的發展潛力也引起了科學界、法律界和社會的擔憂。
作為基因編輯技術的使用者和供應商，默克支持在尊重道德和法律標準的情況下開展基因組編輯研究。默克專門成立了一個生物道德諮詢小組，旨在為相關業務,包括基因組編輯的研究和使用提供指導。同時，默克還確定了清晰的運營定位，在充分考量科學和社會問題的同時，確保有潛力的疾病治療方法能得以順利發展。
《峰客》：對於CAR-T這種個體化治療手段，生產企業如何更好地控制其生產工藝的穩定性？
Martin Wisher：目前在研的CAR-T細胞治療還是自體為主，這個狀況在短期內不會改變。由於不同患者的T細胞狀態差異很大，CAR-T終產品的穩定性很難達到單抗等主流生物製藥的水平。
作為個體化治療的典型代表，CAR-T工藝的穩定性集中的體現於過程控制穩定和嚴格的質量控制體系。從工藝角度，企業以通過過程控制來加強其穩定性，比如儘可能使用封閉式自動化的一次性工藝體系，使用高質量高批次穩定性的原材料用於生產，嚴格把控質粒，病毒載體生產工藝和質量標準，對轉染、細胞擴增的工藝進行驗證，對回輸前的細胞進行系統性質控等。
當然，工藝技術提供方在工藝設計和實施方面的經驗也是必不可少的重要環節。經驗證的工藝實施無疑也是對於工藝穩定性體現的重要保障。長遠來說，如果通用型CAR-T的療效和安全性能夠得到認可 ，在產品標準上將不會存在個體差異，細胞治療的生產工藝也將更加容易標準化。
《峰客》：中國目前有超過20個CAR-T藥物申報臨床，而且已有2個獲批臨床。請問默克有哪些解決方案，能夠幫助細胞治療企業更快地完成臨床申報以及後續的臨床研究進程？
Martin Wisher：對於所有藥物申報來說，如果能給監管部門提供高質量的數據和完整的系統化的申報文件，將有助於加快申報進程和提高獲批成功率。就CAR-T這種新型治療而言，這些內容包括細胞培養所用培養基和試劑的可追溯性和質量檢測，用於細胞轉染的病毒載體的生產工藝驗證和質量控制，用於CAR-T批次放行的檢測和完整的文件記錄等等。
默克生命科學不僅能夠提供高質量GMP級別的細胞培養基緩衝液、過程中用到的耗材試劑、生產設備、生產工藝設計；旗下的BioReliance還能提供高標準的生物安全檢測、產品放行檢測等服務，協助客戶明確CAR-T需要做哪些檢測以及如何執行這些檢測；另外，默克中國的法規團隊也能為企業提供法規諮詢服務，從QMS體系建立、驗證到產品註冊等多個方面為客戶服務。
當然，作為一種新型的治療手段，其臨床申報也需要經過一個認識到認可的過程。在此過程中，默克從研發、生產、服務等不同維度提供整體解決方案。正如本次論壇的宗旨，資源整合與技術創新的有機整合，也是助力CAR-T臨床化進程。
《峰客》：目前不同企業間的細胞治療生產工藝差異很大，中國監管部門正在嘗試建立統一的法規路徑和監管標準體系。在相關法規建立方面，歐盟EMA和美國FDA有哪些法規文件可以作為國內的參考？
Martin Wisher：美國FDA和歐盟EMA從90年代後期都陸續發佈了細胞和基因治療相關法規指導文件，並在2008進行了更新。為順應細胞治療技術的快速發展，FDA和EMA還在陸續發佈相關法規更新，據我所知美國FDA不久將會發布修訂版的徵求意見稿。這些文件體系都是中國相關法規制定中很好的參考指南。
在默克新型治療技術論壇上，中檢院專家做的關於2020版藥典起草情況的報告，可以看出新版藥典中基因治療製品總論的框架結構和EMA的相關文件有很大的相似處，可見中國監管部門實際上已經在參考借鑑西方國家的法規體系。
另外，中國CFDA和美國FDA之間已經建立了很好的溝通渠道和機制，最近CFDA也已成功加入ICH組織，這一系列的進展都將促進中國監管體系更加接近歐美體系，更加高標準更加國際化。
《峰客》：CAR-T目前高昂的治療費用也是大家關注的焦點之一，隨著技術的不斷髮展，您覺得企業可以通過哪些方式來控制甚至降低CAR-T的生產成本？
Martin Wisher：對於個體化治療手段，治療費用不僅包括其生產成本。由於樣本個體差異而帶來的質量控制成本也構成了治療費用的壓力。
生產成本控制，基本可以認為由兩方面實現，一是提高工藝效率和穩定性，二是降低生產過程中的失敗率。
對於前者來說，可以通過使用自動化生產體系來提升生產效率，可以使用創新性的產品和解決方案來提升質粒和病毒載體的得率。對於後者來說，企業可以跟多地採用封閉式的生產體系，使用更新型更快速的檢測方法來提升產品過程質量控制以降低生產失敗率。
總體來說，這些技術手段都無疑對供應商的研發和創新實力提出挑戰。默克長期的製藥生產技術和相關驗證經驗，無疑為中國甚至全球新型治療客戶提供了合理的方案。
默克已組建生物倫理顧問小組
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https://www.merckgroup.com/en/company/responsibility/regulations-and-guidelines.html
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瞭解更多默克在基因組編輯領域的工作，可訪問：
https://www.merckgroup.com/en/stories/350-anniversary-its-all-in-the-genes.html
http://ar.merckgroup.com/2017/magazine/new-ways-of-identifying-disease
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