王曉東:細胞死亡是生命的一部分

講者 | 王曉東

知識分子為更好的智趣生活 ID:The-Intellectual

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今天非常高興,也有點忐忑,來到墨子沙龍因為我平常也很少有機會面對這樣的觀眾來介紹我們的工作。當時請我的時候,我還猶豫了很久。不過後來還是想借此機會,給大家介紹一下我們研究的細胞死亡,它的意義到底是什麼,我們為什麼研究這樣的一個死亡的現象。

王曉東:細胞死亡是生命的一部分

定義死亡我認為一個最美好的描述,就是泰戈爾講的這兩句。“生如夏花之絢爛,死如秋葉之靜美”。我們研究的細胞凋亡,它的英文叫Apoptosis。它的英文來源是希臘文,就是秋天的樹葉落在了地上。

有兩層意思。一層意思是說這樣的一個死亡的過程,它是一個自然的過程,它是大自然裡面整個生命系統的一個很重要的過程。另外,這個過程是自然界的一個生命過程,它也是生命的一部分。這個過程就像我們所有的生命活動一樣,是一個精細的、由生命物質來控制的過程。

在這個過程中,控制它的也許沒有潘老師研究的量子通訊那麼複雜,但是本身也是一個非常精細的由蛋白質組成的分子體系。

王曉東:細胞死亡是生命的一部分

我先給大家展示一下細胞凋亡的具體形象(上為截圖)。這一個個像紐扣一樣的東西,就是人的癌細胞。把它培養在一個培養皿上,我們在顯微鏡上看到它,就像這樣的紐扣一樣。這樣的細胞是活的細胞。現在給它一個凋亡的刺激,就看到這些細胞像瘋狂的在舞蹈一樣,最後從一個看著活得好好的細胞,變成了死細胞。

每一個細胞死亡的過程,都是一個很有序的過程。它是一個有序的過程,就說明我們一直想知道,這些死亡是不是真有一個生命的意義,我們有時候經常把死亡跟生命的終結連在一起,其實我想告訴大家的,細胞的死亡在生命過程中有非常非常重要的意義。

在此之前,我想給大家稍微提一個事實。其實我們的生命體,每個人都是由很多很多的細胞組成的,如果說我們的生命是一座大廈的話,那麼細胞就是組成大廈的磚頭。

我們這個大廈又是怎麼來的呢?其實我們大廈都是從一個細胞,通過不斷地分裂和分化而來的。從顯微鏡下看到的細胞,就是受精卵,你爸爸來的精子、媽媽來的卵子結合了以後,結合成了受精卵細胞,這個細胞只能在顯微鏡下才能看到,這個細胞變成兩個細胞、三個細胞、四個細胞,逐漸分裂,最後變成了百億千億的數量。

另外,一個細胞在分裂過程中,從原來一個形狀,變成很多很多的形狀,這個過程叫做分化。很多的形狀累積就變成了人的樣子。我們不光像一個大廈一樣站在那不動,我們人還有各種各樣的活動,包括我現在跟大家講墨子沙龍,我的肌肉細胞、骨骼細胞、神經細胞都要不停地運動和活動,這就組成了生命活動。

那麼組成人體的各種各樣的細胞,是不是一成不變的?其實不是的,每天在我們人體的細胞,都有十億以上的細胞,最後凋亡了。我下面會給大家講幾個,大家其實在日常生活中都要遇到的,但是可能沒有想到這種細胞死亡,其實就是細胞的凋亡。

王曉東:細胞死亡是生命的一部分

一個例子就是在發育的過程中,細胞堆積成一大堆細胞,最後細胞怎麼成了一個形狀呢?這就像雕塑一樣,需要把各個細胞塑型,最後形成雕塑。這就是一個雕塑的例子,這是小鼠的一個爪子,它也像人一樣有五個指頭,這五個指頭在剛剛發育的時候,指頭之間都有蹼連接的。但這些蹼在小鼠發育到某一個時間,它會消失。

其實人也是這樣,胎兒在媽媽肚子裡的時候,手和腳也是有蹼連著的,有的人即使生下來,這個蹼還沒有完全退化掉,那是因為細胞的凋亡還不完全。另外,其實胎兒在媽媽肚子裡面的某一個階段,都還拖著一個大尾巴,這個尾巴沒有了,是因為這個細胞凋亡了。所以我們能夠成現在這個樣子,其實就像雕塑一樣,很多的部件通過細胞凋亡,把它塑造成了這樣一個形狀。

另外,如果在大太陽的時候,我們到外面去玩,去野營,去打球,回來會怎麼樣?如果沒有塗很好的防曬霜,也沒有戴帽子,臉上會曬脫皮。脫皮就是皮膚的細胞被紫外線損傷了,損傷如果積累起來的話,那就不得了,最後會變成癌細胞,皮膚癌就是這麼來的。脫皮本身就把那些有損傷,但還沒有損傷很厲害的細胞去掉,這樣細胞凋亡給我們做了一個很好的保護作用。

這邊我畫了一個肝臟的樣子,大家有沒有意識到我們身體裡面的很多器官,是不斷再生更新的。但是我們長大以後,個兒也不會再長了,器官的大小也不會變化了,但是器官裡面還有一些細胞的分裂,不斷分裂產生新的細胞,舊的細胞就會被消除掉。這個過程,也是一個凋亡的過程。

最後我放了一個血的圖片,為什麼放血的圖片?其實身體的免疫系統裡面,每天的細胞凋亡是很多很多的。

那麼白血球去哪了?它自己就凋亡了?如果這個細胞不能凋亡,有時候就會變成白血病了,大家知道白血病也是很嚴重的疾病。

所以細胞的凋亡,對於我們維持正常的生命,是非常非常重要的。但大家也要記住,我在這裡講的死亡,是在細胞水平的。

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細胞死亡是很重要的生命活動,是不是就全是好事?任何事情都有它的兩面。這些細胞死亡的程序,就像每個細胞裡面帶了一個自殺炸彈一樣,如果這些程序在不想讓它啟動的時候啟動了怎麼辦?

這是一個人大腦的切片,這一半是正常人的大腦,這一半是患老年痴呆病的大腦。這個患老年痴呆病的大腦,它的結構是不是有很多空洞,那是因為組成這些大腦的神經細胞,神經元,很多很多都死掉了。那麼它是怎麼死的?我們現在還不知道,肯定是受到各種各樣的刺激,有各種各樣的說法,但是其實為什麼會這樣還不知道。但是我們知道,它是跟年齡有關的。一般老年人活到八十歲以上,患老年痴呆,就是他的神經元——組成大腦的神經細胞很多會死掉。如果我們瞭解了它是怎麼死的,是不是就可以人為干預,把它控制,這是我們研究細胞凋亡很重要的一個想法和動力。

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另外今年,著名的物理學家霍金去世了。為什麼人會變成了這個樣子呢?是因為他的運動神經元壞掉了,他得了所謂的漸凍症。什麼叫漸凍症?大家知道運動是由肌肉活動控制,那麼肌肉活動是受神經元控制的,如果肌肉是一個機器,神經元就是管機器運動的電路。神經元莫名其妙死掉了,所以這一類病人,剛開始一般是腿慢慢不能動了。

大家如果知道霍金的故事,他二十幾歲就得了這個病,一般這樣的病在四年左右就會去世,因為它開始是控制大肌肉的神經元不行了,慢慢地最後控制吞嚥等等也都不行了,這個病是非常殘酷的疾病。說殘酷是因為,它漸漸的運動神經全部都沒有了,說話也不行了,霍金最後說話要靠動他的眼皮,來控制計算機合成。

神經元的死亡確實還是有一定規律的。我見過霍金兩次,第一次見他的時候,他的手還能動,但是隻能動一根手指頭了,後來最後一塊神經元死掉了,就是控制眼皮的神經元。但是為什麼這類神經元會死掉,我們現在還不知道。雖然幾年前冰桶挑戰,就是為了研究這個疾病募錢,但是募錢容易,這個病現在還不知道怎麼治。

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這是另外一種細胞死亡的方式。這也是一個大腦的核磁共振的照片。白的這一塊,這一塊神經死掉了。為什麼死掉,就是這個人得了中風。中風是給我們腦部供血的血管被堵上了,一堵上等於神經元的營養被掐斷了,這塊神經元就會死掉。

中風現在是中國人死亡的第一殺手,最多的中國人死於中風。為什麼中風會導致死亡呢?我們也不知道。如果我們瞭解了細胞的死亡,我們對很多現在還不知道該怎麼治的,對人類健康有重大影響的疾病,也許就有一些新的辦法。後面還要跟大家講我們現在對細胞死亡的瞭解,現在到底有沒有什麼進步和辦法。

細胞凋亡的概念,其實可以追溯到1972年的一篇文章。其實所謂凋亡,這個概念應該在人類的知識裡面很久了,就像我剛才說,Apoptosis本身就是一個希臘文——樹葉掉下來,生命的循環。小朋友都熟知蝌蚪,蝌蚪變成青蛙的時候尾巴要沒了,它的尾巴其實是凋亡了。

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這幾位科學家當時觀察了這樣一個現象,這是掃描電子顯微鏡的照片。這張是我們的白細胞,淋巴細胞。這個細胞平常是圓圓的一個細胞,看起來像一個西瓜。旁邊是同樣的一個細胞,這個細胞就是在開始凋亡了。

通過一系列形態學的變化,就像從一個西瓜變成一串葡萄,這個過程就是凋亡的過程。但這幾位科學家,在觀察的時候,突然間有了一個理論上的飛躍。他說如果這些細胞死的時候,死的形態的過程都是相似的,那麼這個過程是被一個程序來控制的。因為程序是一樣的,死亡的形式才會是一樣的。這樣的話,每一個活的細胞裡面,是不是都有一個死亡的程序。這個事情在當時是一個革命性的理念,經過了很長時間都沒有被認可。從1972年到1992年,二十年,這篇文章引用率也就差不多二十多次。

我自己的想法是,如果你的科研成果比別人領先八個月到兩年之間,你可以發文章。如果你比別人領先了十年,是不可能的,因為大家不會理解,大家需要時間。像這種細胞凋亡的理論概念,1972年提出來太超前了,很難被人理解。另外一個問題是,它畢竟是一個描述性的東西,形態描述的東西。同樣一件事情,不同的人看見了,描述是可以完全不同的。不知道最近有沒有人玩看顏色的遊戲,一條裙子是藍黑的,但有的人看就是白金的。同樣一個聲音,有的人聽的是這個聲音,有的人聽到的是另一個聲音。所以我們所謂的眼見為實,其實是非常靠不住的。

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對於我們學生物學的來講,讓我們很幸福的東西是什麼呢?其實是遺傳學。我們研究細胞凋亡,最終的革命性的突破,是從遺傳學上來的。

那麼遺傳學是研究什麼呢?研究的是我們這個圖像上畫的東西。這是什麼東西呢?是條蟲子,這個蟲子有多小?你肉眼看不見,它只有幾毫米,需要在顯微鏡下看。而且這個蟲子身體是透明的,你一眼能夠看穿它。它身體裡面的每個細胞,都能夠在顯微鏡下看到,而且能夠數出來。剛才我說我們人體裡細胞有百億、千億、萬億這個級別,這個蟲子才有多少細胞?1090個。但這個蟲子麻雀雖小,五臟俱全。有消化系統,也有生殖系統,而且這個蟲子生殖系統可高級了,雌雄同體,萬事不求人。

這幾位科學家當時在英國劍橋大學,他們就研究這個蟲子,數這個蟲子的細胞。從受精卵開始時一個細胞,在發育的過程中,一變二,二變四,四變八,八變十六,每個細胞的分裂都給它畫出來,就像家譜一樣。但是這個蟲子的發育很簡單,它從受精卵開始發育,每個細胞在什麼時候出現,在哪出現都是固定的。

當時還有一個坊間的傳聞,這是個真實的傳聞。John Sulston這個科學家為什麼要研究這個?當時是六十年代末,七十年代初,John Sulston是一個英國的毛粉。因為毛主席說過,世界上的事情都是可以一分為二的,所以他就想用科學的方法證明這句話是對的。但到了原子粒子的地方,它就不成立了。我們的毛粉就想證明,在蟲子的發育裡面可以發現,世界上的事情都可以一分為二。

在畫的過程中,他發現確實很多細胞都是一分為二的。但有的細胞,分化到一定的程度,一個細胞變成了兩個細胞,但是隻有一個細胞還在,另外一個細胞分化出來以後就死了,所以它是一分為二,但是最後成了一。所以當時他可能覺得毛主席的話,可能不全部是對的。

這個細胞死了,按說是一個很簡單的事情。但他注意到這個細胞在什麼時候生、什麼時候死是固定的,在什麼位置上死也是固定的。好像這個細胞的命運生下來,就是為了死,它活不到成體。

這給了科學家們一個研究的平臺,這個蟲子可以用來做遺傳學的研究,可以用來篩選基因突變的蟲子,看基因變化會有什麼後果?比如應該死亡的細胞,有了基因突變就不死了,那麼這些基因是不是就是控制死亡的基因。如此的話這些細胞的死亡,就是程序性的、可控的凋亡,其實是由基因控制的。

這個研究就把這個概念完完全全地確定了,而且知道了哪個基因控制死亡,可以把這個基因拿出來,把這個基因激活,這個細胞就主動死掉,把這個基因失活,這個細胞該死的時候就不死。通過對這種蟲子的研究,把細胞凋亡真正地帶到了基因和分子的水平。

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這些名字都是這類基因的名字,這些基因的名字中,正向符號說明這個基因是促進細胞死亡的,負向符號的基因是抑制細胞死亡的。把一個個基因的關係找出來,就成為一個通路。就像寫計算機程序一樣,我們可以把基因之間的關係寫出來。

最後的結局是,在這個發育的過程中,1090個細胞中,131個細胞的死亡是被通路控制的。其實我們對蟲子沒什麼興趣,蟲子跟我們的生活沒什麼關係,但是我們發現蟲子裡面發現的基因,在我們人裡面也都有,雖然它們的作用不完全一樣,因為蟲子只是一個很簡單的形式,而我們人是複雜的,但這些基本原理和基本零件是共通的,所以通過研究線蟲,我們就瞭解細胞凋亡確實有這樣一個程序。

但是這個程序,並不能告訴你這個程序是怎麼運轉的,只是告訴你這些符號。就像你在計算機裡寫一個程序,A到B,B到C。但具體在計算機裡面,硬件怎麼工作的,你也需要完全瞭解。遺傳學的研究,可以給我們一個大概的框架,但沒有給我們具體的過程。這個過程需要怎麼樣去研究?需要用生物化學的方法。

什麼叫生物化學,很簡單。如果說人是由一個個細胞組成的,那細胞裡面的生命活動,其實是由無窮多的蛋白質組成的。如果說細胞本身是一個生命體,比如像一個汽車,那蛋白質就是一個個的零件。怎麼樣讓這些零件互相作用,才能把這個汽車開起來,這就是生物化學。

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在細胞凋亡裡,最後一個程序是激活Caspase。它是怎麼激活的呢?我們把這個零件拿出來看,Caspase有兩個蛋白,像積木一樣搭在一塊。但是這個搭法,蛋白是整裝待發,沒有活性,就像一個剪刀,剪刀前面的刃是被纏住的。它激活的過程,就是把刃打開,變成這樣的形狀。

這裡畫了兩個紅點,是這個蛋白的活性中心。用生物化學的術語來講,這個蛋白叫蛋白酶,蛋白酶是切割其他蛋白的一種蛋白,就是一把剪刀,可以把其他的蛋白切開。其實當時施一公老師,他回國之前,一個很重要的工作,就是從原子的層面上解釋了蛋白酶怎麼從一個非活性的、被捆住的剪刀,變成了一個能夠打開去剪別的蛋白的剪刀。

這個過程,是我們實驗室主要的工作。我們不光是研究“剪開”這個最後的過程,表現在最右面。其實剪開的過程,有一系列具體的程序。具體的程序我就不跟大家敘述了,我只跟大家講一件事,就是這個程序的啟動,是從細胞裡一個叫線粒體的細胞器開始啟動的。

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最近科學院有一個很重要的工作,叫克隆猴。什麼叫克隆猴?就是從身上隨便拿一個細胞,把它的細胞核放到一個卵裡面,它就發育成另外一隻猴。但這隻猴不經過爸爸媽媽交配的過程,它的DNA跟供給的DNA是完全一樣的,所以叫克隆。

所以每一個細胞,確實都有變成一個完整生命體的能力。細胞裡面還有各種細胞器,細胞器是什麼?如果一個細胞是一個汽車,細胞器就是它的發動機、它的剎車。那麼線粒體,就是細胞的發動機,它是給細胞提供能量的。

我們之所以能夠活著,最重要的是什麼?吃飯嗎?喝水嗎?都很重要。但是更重要的是氧氣。因為如果憋氣的話,一般人來講,憋氣四分鐘就會造成永久性的腦損傷,腦細胞供氧不足了,它自己就會死。我們呼進去的氧氣,其實都送給線粒體了。線粒體用氧氣,就像咱們燒鍋爐燒煤氣一樣的原理,吃進去的東西給它燒了,給我們提供能量。

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線粒體是給細胞提供能量的,但我們發現它不光提供能量,對細胞的凋亡也有控制。用這個方法,給大家展示一下凋亡如果出問題,會有什麼現象。這幾個符號,都是在凋亡過程中起作用的蛋白,把這一個個基因特意從小鼠的基因組裡拿掉,小鼠一般出生前就不行了,或者出生以後就會死掉。正常小鼠的頭是平平的,但這些小鼠好像頭長了角一樣。它不是角,是因為神經元太多了。

其實人腦裡面的神經元,在出生前已經死了一多半了,人腦形成就像搭計算機一樣,每個神經元要互相連起來,在搭的過程中,有的零件不用了,一定要凋亡,如果它不能凋亡,就堆起來太多了。所以腦子裡面鼓出來的包,是沒有凋亡的神經元。

另外,為什麼線粒體會控制凋亡?右上角是細胞的形狀,紅的像蟲子一樣的東西,就是它的線粒體。線粒體跟細胞裡細胞核的DNA,並不是生來就在一起的。它們以前是兩個不同的生物種,在原始的地球上只有單核細胞,只有一套DNA,像細菌一樣。但是在進化的過程中,二十億年前左右的某一天,這兩個生命體走在了一起。也不知道是一個把另外一個吃了,還是一個感染了另外一個,反正是兩個走在了一起。

其實在地球上,這種事情每天也不知道發生多少次,細菌之間其實是可以互相吞掉的,一個細菌感染另一個細菌。但是那一次有一件奇妙的事情發生了,那就是這兩個走在一起,它共生共存了。其中一個變成了給另外一個提供能量的細胞器,另外一個就提供好多其他的服務。

這兩個個體走在一起,就像一個婚姻一樣。但是這個婚姻,一下子持續了二十多億年。如果沒有這一次婚姻的發生,我們地球上是沒有這些真核生物的,沒有我們這些動物,也沒有那些美麗的植物,只是我們肉眼看不見的這些簡單的生物。所以那一次的握手或者是什麼,在地球生命進化史上,是一個里程碑式的事情。而且到現在我們也不能理解,那一次的結合,為什麼那麼成功。按說這樣的結合會發生無數次,但是直到現在,這樣成功的結合,在地球上就發生了一次,演化出來我們如此燦爛的生命。

以前我們總認為這個結合是個互利的過程,一個變成另外一個的能量提供者,另外一個替這一個保存了很多基因。但是大家從日常生活的經驗中知道,如果一個關係是互利的,而且只是互利的,這個關係一般很難維持很長。因為環境會變。如果現在是互利的,那麼一方的情況變了怎麼辦?你的利比我的利不一樣了怎麼辦?我想大家在生意場上,每天都能聽到這樣的故事,最後只能分手。但為什麼這兩個這麼多年都不分手?我們發現,其實它除了互利以外,還有一個很重要的關係,那就是離不開,離開了就要死的。這個過程很有意思。

這是感受線粒體損傷的一個蛋白,是人體裡面的蛋白。下面這些蛋白,跟它長得很像,但這些蛋白是從植物裡面來的。這些蛋白在植物裡面做什麼呢?防禦外來侵染。比如這個樹葉白了,為什麼會白?因為樹葉的這個地方被病菌感染了。植物也會被病菌感染,但它沒有人體的免疫系統,也不能跑,但植物進化出來一套這樣的形態——局部的東西一受感染,它就會激活R-Gene,讓局部的細胞死掉,局部的細胞一死,感染它的東西也全部死掉了。

植物也用同樣的方法,防蟲子咬,蟲子一咬這個地方,植物就激活R-Gene,在蟲子下一步要下嘴的地方,把細胞誘導死亡了,蟲子再吃的時候,就是死的了。所以植物雖然不能走不能跑,但是它進化出來了很複雜的防禦系統。

人體像這樣的基因只有一個,植物有上百個,水稻就有四百多個這樣的基因。所以這些基因起什麼作用?是防止外來的感染。由此類推就是線粒體,細胞能夠感受線粒體,引起死亡,其實還是一個很古老的防禦系統,還是在防。所以線粒體跟細胞已經結婚二十多億年了,還是把人家當外人,但是這個防禦的系統,進化出來了凋亡的系統。

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我們現在對凋亡系統瞭解了多少?我們對它的分子機制已經基本上全部瞭解。意味著什麼呢?意味著就像是一個計算機程序,我們已經把它的每一個指令,基本上全部吃透了。吃透了有什麼好處?我給大家舉一個例子。

這些符號就是細胞凋亡的指令,在這個線粒體上面,有兩個蛋白,叫Bcl-2和Bax,是控制線粒體凋亡的。我們現在知道這兩個蛋白怎麼作用,根據它的作用,人類開發出了一種藥,是美國前十的一個製藥公司開發的。Bcl-2和Bax平常在一起時,細胞是活的。要把它打開,細胞就開始死。人們開發出一種藥物化合物,可以人工地把它打開。慢性淋巴瘤是老年人得的淋巴瘤,中國人與西方人相比得的不太多,在美國每年這樣的淋巴瘤,差不多是新生四萬例左右。

老年人得淋巴瘤,要用很毒的化合物把癌細胞殺,但老年人體質比較弱,化療有時候對他的身體傷害蠻大的。這個藥物出來以後,就發現對這類淋巴瘤給這個藥物,可以誘導淋巴瘤特異地細胞凋亡,能夠非常非常快地引起它的細胞凋亡。細胞凋亡本身在人體天天都在發生,所以對人體沒有真正的傷害,而且它又是針對特定的腫瘤細胞的,所以這個藥物2016年下半年被批准以後,現在非常非常好。

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我們瞭解了細胞凋亡,現在要去做什麼呢?就要去看各種各樣的疾病,像腫瘤,要看是哪一種腫瘤,看是哪個細胞凋亡通路不行了。還有退行性病變,就是細胞不該死的時候死了,那又是什麼東西被激活,能不能特意地阻斷。

我們瞭解了細胞凋亡以後,發現細胞的凋亡有很多形式。並不是每一個細胞凋亡,都像我剛才給大家展示的一樣。其中一個,我們最近發現另外一種細胞的凋亡,當然它的名字現在不叫凋亡,大家看這類細胞的死亡。

剛才看的細胞凋亡像跳舞一樣的,一下子都縮成一團,這個是像爆米花,一個個最後都爆掉了。這一類的細胞死亡,控制它的程序我們最近也解出來了。它的程序解出來,跟剛才說的根據線蟲研究的那些程序完全不一樣了。它的程序,是用這種圖式來表示的,具體我不仔細去講了。我只想跟大家說有兩個蛋白非常重要,來控制這類細胞死亡。一個叫RIP3,一個叫MLKL。關於這類細胞死亡,現在也有一種方法可以檢測它。

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就像這種黃色的東西,是一個人的肝臟活檢的樣本。這個肝臟是怎麼回事?是這個人吃錯藥了,吃錯藥一個很嚴重的常見的後果,就是造成肝損傷,因為肝臟是解毒的最重要的一個器官,有毒的東西在肝臟裡面可以把它的毒性解掉排出去。如果解不掉的話,我們的肝臟細胞也會受損傷,損傷以後也會死,我們發現急性的藥物引起的肝損傷,就是通過這樣的一種細胞死亡的方式。那麼這種細胞死亡的方式,還有什麼其他的作用?

最後我想用十分鐘的時間,給大家講一個我們最近發現的很奇怪的事情。

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這件事情用這張圖示表示,我給大家解釋一下。這個東西英文叫Seminal vesicle,中文翻譯成精囊腺,它是我們雄性生殖器官的一個腺體。這個腺體在老鼠體內,給老鼠特別好的待遇,它差不多能活三年。但是一歲的老鼠已經很老了,基本上相當於六七十歲,那麼一歲半的老鼠多老?一般說是九十多歲。

那麼老了以後有很多很多的事情發生,比如最常見的,頭髮白了,會發胖,行動會遲緩,當然還有很多其他問題。但是在生殖系統上——雄性生殖系統上,老年人常見的是前列腺增生,前列腺是我們生殖系統裡面的一個腺體,就像精囊腺差不多。精囊腺增生非常明顯,它可以從老鼠年輕的時候,一千毫克,就是一克左右,最後會到兩千三千甚至有的到五千毫克。老鼠一共才多大,結果老老鼠很大部分的重量,其實都是它精囊腺的重量。

這件事以前大家是知道的,但是很少有人研究它。為什麼?因為沒有人研究老鼠,會給老鼠養老的。一般做完實驗,就把老鼠給處理掉了,就安樂死了。而且一般做實驗用的老鼠,都是年輕的老鼠,老鼠懷孕21天就生下來了。而且老鼠性成熟四周,一個月的老鼠就相當於人的十五六歲了,八週已經完全成年了,所以沒有人會養一年以上的老鼠,但是我們為什麼會養了一年以上的老鼠?是因為我們一個學生,他的一個課題,做著做著被別人發表了,我們做科研的人,最怕你做的課題你覺得進展很不錯,被別人發表了,你等於白做了。因為科研只有第一,沒有第二。

來找我看怎麼辦,因為學生都要畢業,我說他們沒有做壽命,他們也是做一個疾病,我們也是做一個疾病。雖然說疾病有關係,但疾病有到底沒有影響壽命,按說也沒有人這樣做,但為了救這個課題,我說你就看壽命吧,所以他就把老鼠養得很老很老,果然他研究的那個疾病跟壽命確實有關係。

他有一天告訴我,他說這些老鼠,我們把RIP3和MLKL這兩個基因,從小鼠的基因組裡面拿掉,這些老鼠看著挺好的,也沒有什麼別的問題,但是他老了以後,看著還很年輕,這是他的精囊腺,你看這些統計數字,把這兩個基因分別拿掉,他的精囊腺還跟年輕時候一樣小。而且老鼠看著也年輕,它的毛髮看著也年輕,也不發胖,代謝也沒有降低。

我說這個有點意思,難道這兩個基因是控制衰老的?那麼它看著年輕,我們都是成年人,我們說他還能幹嗎?我們給每個雄老鼠配了兩個十週的年輕老鼠。結果你看這些老鼠,十四隻老鼠還能產小老鼠的只有三隻,這是16個月的老鼠,多數都不能產。但如果我們把這兩個基因拿掉, 80%的老鼠,還能產小老鼠。

那麼我們知道了這兩個基因的效果,我們也開發了小分子的化合物——藥物。我們就喂這個老鼠,等老鼠長到一年的時候,衰老的症狀開始出現了,我們就把藥放到老鼠的鼠糧裡面,每天餵它吃。吃了三個月、吃了六個月。

你看吃鼠糧的,它的精囊腺還是跟年輕的時候差不多,沒有吃鼠糧的,它的精囊腺很多都已經長大了。所以不光是去掉基因,我們用這種藥物,也可以來控制它。那麼話說回來,這些吃藥的老鼠是不是還能幹。十五個月的老鼠,我們這次有二十多隻,沒有喂藥的老鼠,差不多還能生的也是在20%幾,那麼吃藥的老鼠差不多還是在將近80%幾。所以不光是把基因去掉能夠達到效果,你給它吃藥也行。

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這就是非常非常偶然的,我們發現這類細胞死亡——其實我們還知道到底是哪個細胞死了,其實是它的睪丸裡面的幹細胞死掉了——死的方式就是這個方式。如果我們把它的幹細胞用基因敲除或藥物的方式維持住,就可以讓老鼠的衰老過程,可以大大減緩。細胞死亡在生活的過程中很重要,其實它在動物衰老的過程中,也起了很重要的作用。

為什麼會這樣控制衰老,其實這個事情很容易理解。這些老老鼠,當時我們這個工作做出來以後,我們的學生趕緊說能不能寫了就發表了。我說不行,你這個文章要發表了,我們研究所門口會被婦女協會包圍扔磚頭的。這些老鼠雖然還能生,但是它們生下來的小老鼠,非常的不健康。因為它DNA上面的損傷還在,我們只不過是發現,它在老到一定程度,確實是有一個主動的程序加快它的衰老。

其實大家想想,加快衰老是什麼意義呢?其實很重要的意義,是讓這些DNA損傷多的生殖細胞,從大的生殖群體裡面趕緊出去。這樣的話,作為一個群體,才可能有健康的一個後果。

所以我就說我們的學生,我說我們這個工作不急著發表,我們要趕緊把卵巢的衰老要趕緊做,所以我們現在實驗室主要的課題,都在做卵巢的衰老。因為我們知道其實卵巢的衰老,可能比那個更有意義。因為卵巢的衰老,至少在我們人裡面,比睪丸的衰老,一是更早,再一個對社會的影響更大。

但是我想大家可能都知道這件事情,我們研究卵巢的衰老發現,卵巢的衰老太複雜了,非常複雜,比睪丸的衰老複雜很多。睪丸的衰老我們已經瞭解得很清楚了,全部破譯了,我們甚至都可以用藥物去幹預了。那麼卵巢的衰老,我們雖然也有很大的進展,但是現在還沒有辦法給大家彙報,因為還是太複雜了。但這是我們實驗室目前研究的一個重點項目。

我最後總結一下,從一九七二年開始,我們理解到細胞的死亡是有程序的,就像我們計算機裡面的程序一樣。現在經過這麼幾十年的研究,我們知道其實細胞的死亡,在高等動物裡面,有很多很多種,有不同的程序,互相之間的程序還有交叉。那麼這些程序的啟動,是和我們的生命活動、身體健康、衰老有著非常非常密切的關係。

所以我們在這個領域裡面的研究,我們對它的瞭解和獲得的知識,其實還只不過是冰山一角,我們認為還有很多很多的事情需要了解。我剛才跟大家提到老年痴呆,這個神經元神經細胞的死亡,這個細胞為什麼死,我們到現在基本上一無所知,跟介紹的這兩類細胞死亡可能有點關聯,但是也沒有直接的關係。

老年痴呆可能是將來人口老齡化要面臨的一個很大問題,希望我們在座的,尤其是我們小朋友,將來如果有興趣、有能力,也從事生命科學的研究。至少我的兩個兒子都在研究生命科學,我就說到這,謝謝大家!

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